136282. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4- (m-oxifenil)-piperidinvegyületek előállítására

2 136.282 Az így kapott nitril 230 súlyrésznyi mennyiségéhez óvatosan 600 súlyrész 66%-os brómhidrogénsavat adagolunk. A kapott oldatot lassan felhevítjük. 80 C°-on metilbromid kezd eltávozni. Az elegyet Lassan hevítjük mindaddig, míg a folyadékban mérve 130 C° hőmérsékletet érünk el, miajd 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután vízzel hígítjuk és annyi ammóniákot adunk hozzá, hogy a folyadéknak észrevehető ammóniákszaga legyen. Ezzel az l-met>il-4(m-oxifenil)-pipéridin-4-karbonsavat kristályos csapadék alakjában választjuk el," melyet 1 órán át állni hagyunk, majd jégben leszivatjuk, vízzel mossuk és 120—140 C°-on szárítjuk. Az elméletinek 90;

—96%-át kitevő kitermelésben színtelen kristály* port kapunk, melynek dermedéspontja magasabb, mint 295 C°. E sav 235 súlyrésznyi mennyiségét 400 g etilalkohol és 125 g 'tömény kénsav keverékével 2 órán át vízfürdőn való hevítés útján oldatba visszük. Az oldatot az alkohol lepárlása közben 105 C° belső hőmérsékletre hozzuk, majd a hőmérsékletet 103 és 1Ö8 0° közt tartjuk, és a reakciós oldaton 4 órán át mintegy 1000 súlyrész alkoholt folyatunk át a folyadékszint alá vezetve. Az elpárolgó alkoholgőzök a vizet magukkal ragadják. Ezután az alkoholffelesleget csökken tett nyomás alatt vízfürdő-hőmérsékleten lepároljuk. A maradékot 1000 súlyrész langyos vízben felvesszük. Az oldatból ammóniákkal való kicsapás útján az l-metil-4(m-oxifenil)-piperidin-4-karbonsavetilészter eleinte szívós kenőcsként válik ki, mely gyorsan megszilárdul. E terméket eldörzsöljük, leszívatjuk, vízzel mossuk és vákuumban kénsav fölött szárítjuk. A kitermelés mintegy 250 súlyrész. E nyers észter szennyezésként még változó mennyiségű savat tartalmaz, mely könnyen elválasztható, mivel iaz igen könnyen oldódó észterrel ellentétben alkoholban nem oldódik. Az észter hígított ecetsavban, hígított nátronlúgban és kloroformban könynyen, éterben, benzolban és ecetészterben mérsékelten oldódik, ciklohexánból átkristályosítható, ammóniákban és nátriumkarbonátoldatban nem oldódik. A hidrakloridja kikristályosodik, ha äz észter erős alkoholos oldatához kongósavanyú kémhatásig alkoholos sósavat adagolunk, A hidroklorid 173—174 C° olvadáspontú színtelen kristályokat képez, melyek vízben semleges kémhatással könnyen oldódnak. Az alkoholos brómhidrogénsavval analóg módon előállított hidrobiromid 199—200 C° olviadáspontú színtelen kristályport alkot, Eljárhatunk akként is, hogy az l-metil-4-(m-meto^ xifenil) -piperidin-4-karbonsiavnitrilt elős'zö-r az 1-imietil-4(m-me'toxifenil) -piperidin -4 -karbonsavvá szappanosítjuk el, mely vízből színtelen tűk alakjában kristályosodik ki, melyek bomlás közben-'280 C°-on olvadnak. E savat etilalkohollal a 8 mm nyomáson 188—195 G°-on forró színtelen olajat alkotó etilészterré észterezhetjük, majd alkitmentesíthetjük, azonban a fentebb ismertetett módszer előnyösebb. S. példa: 230 súlyrész l-metil-4(m-metoxifenil)-piperidin-44carbonsavnitril és 330 súlyrész toluol keverékéhez 36 súlyrész magnéziumból és 165 súlyrész etilbromidból 700 súlyrész éterben készített étilmagnéziumbromidoldatot adagolunk. A keveréket 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az étert lassan lepároljuk és a maradékot 1 órán át vízfürdőhőmérsékleten tartjuk. Jéggel való elbontás után annyi sósavat adunk hozzá, hogy a keverék erősen kongósavanyú kémhatásűvá váljék. Az elválasztott vizes réteget rövid időre felforraljuk, majd újból lehűtjük. Ammóniákkal való túltelítés után az l-metil-4(m-metoxi-fenil) -piperidil(4) -etilketont ieválaiSKtjuk, majd éterben felvesszük, káliumkarbonát fölött szárítjuk és lepároljuk. E vegyület 6 mm nyomáson 183—190 C° hőmérsékleten színtelen folyadék alakjában megy át. Forrpont ja 6 mm nyomáson 184—• 185 C°. A kiterme'és az e'méleti 80%-a. A hidrokloridja színtelen, vízben könnyen oldódó kristályos por, melynek olvadáspontja 214—215 C°. 261 súlyrész l-metil-4(m-metoxifenil) -piperidil(4) -etilketont és 750 súlyrész 126 C° forrpontú brómihidrogéinsavat összekeverünk és 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk, majd a savnak mintegy 2/3 ad mennyiségét olajfürdőn lepároljuk és a maradékot forró vízben felvesszük. Az így.kapott oldatból ammóniákkal az l-meí.il-4(m-oxifenil)-piperidil(4)-etilketoní! választjuk le, mely kezdetben olajszerűen- válik ki. azonban később megdermed. Eldörzsölés után leszívatjuk, vízzel mossuk és vízfürdőn szárítjuk, amikoris színtelen kristályos port kapunk, mely forró alkoholban könnyen oldódik és ecetészterből átkristályosítható. E termék éterben kevés bbé oldódik. Olvadáspontja 156—157 C°. Ha a bázis forró alkoholos oldatához kongósavanyú kémhatásig alkoholos sósavat adagolunk, kihűlés közben a JiMroklörid 201—202 C3

olvadáspontú színtelen kristályok alakjában kristályosodik ki, melyek vízben semleges kémhatással könnyen oldódnak. Teljesen hasonló módon l-metil-4(m-metoxifenil)-piperidin-4-karbonsavnitriibő'. metilmagnéziumbromiddal, illetve propilmagnéziumbromiddal olajok alakjában 6 mm nyomáson 182—184 G'° forrpontú l-metil-4(m-metiloxifenil) -piperidil (4) -metilketont, (hidrokloridjának olvadáspontja 202 C°), illetve-a 17 mm nyomáson 214—216 C° forrpontú 1-metil-4(m-metoxifenil) -piperidil(4) -propilketont, (hidrokloridjának olvadáspontja 155—156 C°), kapjuk. Ezekből a fenolos metoxicsoport elszappanosítása útján a 158—159 C° olvadáspontú színtelen kristályos port alkotó l-metil-4(m-oxifenil)-piperidil(4)-metilketont kapjuk, melynek hidrokloridja 220—221 C° oivadáspontú színtelen kristályokat alkot, melyek vízben könnyen' oldódnak, illetve a 117—118 C° olvadáspontú l-metil-4(m-oxifenil) -piperidil(4) -propilketont kapj"k, melynek hidrobromidja 166—167 C° olvadáspontú színtélen kristályokat alkot, melyek vízben könnyen oldódnak. .?. j3Ólda: 147 súlyrész m-metoxibenzilcianádot, 232 súlyrész di-(ß-klóretil)-benzilamint; és 500 súlyrész xilol t összekeverünk és keverés közben adagonként 80 súlyrész porított nátriumamidot adunk hozzá, miközben megfelelő hűtéssel az elegy hőmérsékletét 40—45 C°-on tartjuki Amint a beadagolás befejezte után ör.melegedést már nem észlelünk, aiz elegyet lassan 100 C° -ra hevítjük és a hőmérsékletet 1 órán át MM) és 110 C° közt tartjuk. Lehűlés után az elegyet 600—700 súlyrész vízzel kirázzuk. Ezután a vizes pl-