136282. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4- (m-oxifenil)-piperidinvegyületek előállítására
Megjelent 1954. évi augusztus hó 15.-én ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 136.282. SZÁM. 12. p 1—5. OSZTÁLY. - F-10444. ALAPSZÁM. Eljárás 4-(m-oxifeniI)-pip eridin vegyületek előállítására I. G. Farbenindustrie Aktiengesellschaft, Frankfurt 'a/M A bejelentés napja: 1943. május 11. Németországi elsőbbsége: 1942. május 18. Ügy találtuk, hogy ha a 122960 számú magyar pzabadalmi leírásban és a 713746 számú német leírásban ismertetett, jó spazmolitos hatás mellett kitűnő analgetikus hatással is rendelkező vegyületek, mint az l-alkil-4-feiylpiperidin--4-karfoonsavészterek és az l-alkií-4-fenilpiperidil-4-alkilketonok benzolmagjának m-helyzetébe oxiesoportot viszünk be, oly vegyületekhez jutunk, mely éknek spazmolitos hatása csekélyebb, azonban az analgetikus hatásuk a mérgességükhöz viszonyítva többszörösére növekedett. Az új m-oxiviegyületeket, melyeiknek általános képlete •CD* </> HJC^CHJ H2 c' 'CH 2 N I X melyben X kismolekulájú alkilgyököt és Y kismolekulájú alkilgyököt vagy kismolekolájú alkilgyököt hordozó alkoxicsoportot jelent, akként állíthatjuk elő, hogy m-alkoxibenzikianidókat a 122960 számú magyar és adott esetben a 713746 ezámú németi szabadalmi leírásban ismertetett eljárásnak vetjük alá, majd az alkoxicsoport felhasítása útján az oxivegyületet állítjuk elő. Az eljárást pl. akként foganatosítjuk, hogy m-metoxibenzilcianidot metil-di(,/S|'-kloretil)-aminnal nátriumamid alkalmazása mellett l-metil-4(m.-metoxifenil)-piperidin-4-karbonsavnitrillé kondenzálunk és-utóbbit vagy a nitrilosoport elszappanosítása és alkoholokkal való észterezés útján 4-karbonsavalkileszterré, vagy pedig alkilmagnéziumhalogenidekkel való reagáltatás és hígított ásványi savval való elbontás útján l-metil-4-(mmetoxifenil)7piperidil(4) -alkilketonokká alakítjuk át, melyekből azután alkilmentesítéssel szokásos mó•don, pl. brómhidrogénsavval való forralás útján az l-metil-4(m-oxitfenil)-piperidin-4-karbonsav-alkil.észterek, illetve l-<metil-4(m-oxifeniI)-piperidil(4)alkilketonok keletkeznek. Természetesen az észterek előállításánál az alkilment ásítást a ciáncsoporfr elszappanosításával egyidejűleg is foganatosíthatjuk, majd az l-aI'kil-4(m/ -oxife i nili)'-piípieridi'nl-4-kairibonsavat szokásos módon elészterezzük. Eljárhatunk akként is, hogy iatz l-alkÜTCsoportot csupán közben vagy' a végén visszük be, pl. olymódon, hqgy m-metoxibenziléiianidot id!i-(^j klórietil)benzilaminnal az l-benzil-4-(m-metoxifenil)-piperidin-4-karbonsavnitrillé alakítunk át, utóbbit elszappanosítjuk és elészterezzük, majd katalitos, bidrogénezés útján a benzilcsoportot lehasítjuk és formaldehid beadagolása után metilezzük és végül m oxigénen metilmentesítjük. Eljárhatunk azonban akként is, hogy az- l-toenízil-4-<m-metoxifeffli!)-piperidrn-4-kartoonsiavnitrilt alkitaagnézdumhalogéniddél 1 -benziI-4- (m-metoxif enil) -piperidiI-4-ketonná reagáltatjuk, utóbbit az oxigénen alkilmentesítjük, majd katalitos hidrogénezés útján a benzilcsoportot lehasítjuk és formaldehid beadagolása után metilezzük. 147 eúlyrész m-metoxibenzilcianidot, 156 súlyrésa metil-di-Oklóretil)-amint és 350 súlyrész,- toluolt összekeverünk és keverés közben 6—8 részadagban 80 súlyrész porított nátriumamidot, adunk hozzá, miközben jéggel való hűtés útján, az elegy hőmérsékletét 40—45 C°-on tartjuk. Ha reakciós hő már nem fejlődik, az elegyet lassan 100 C°-ra hevítjük, majd a hőmérsékletet 1 órán át, 100 és 105 C° között tartjuk. Lehűlés után vizet adunk hozzá és a keletkezett sóoldat elkülönítése után a toluoloa réteget hígított sósavval kivonatoljuk. A sósavas kivonatból a bázist nátronlúggal való túltelítés útján leválasztjuk, éterben felvesszük, elkülönítjük és nátriumkarbonát fölött szárítjuk. Lepárlással a 2 mm/Hg nyomáson 150—180 C° között forró frakciót elkülönítjük. Üjból lepárolva e frakcióból a 2 mm nyomáson 155 C° körül és 9 mm nyomáson 190 C° körül forró színtelen olaj alakjában a tiszta 1-metil-4 (m-metoxitfenil) -pip.eridin-4-kar'bo.n.savnitrilt kapjuk, mely kihűlés közben teljesen megdermed (dermedéspontja 44 C°). A kitermelés az elméletinek 65—68% -a. 1. példa:
