Vargha László et al. (szerk.): Beszámoló a Gyógyszeripari Kutató Intézet 10 éves működéséről 1950-1959 (Budapest, 1969)

Hajós Andor - Fuchs Oszkár: Szintetikus vizsgálatok a klóramfenikollal kapcsolatban

A fenti szintézis-utak legfőbb hátrányai : a lépések nagy száma (a p-nitroacetofenonból kiinduló szintézis pl. 9 lépés után jut el a klóramfenikolhoz), a kiindulási anyagok nehéz hozzáférhetősége (a p-nitroacetofenon pl. p-nitrobenzoilkloridból és etoximagnéziummalonészterből л-olt előállítható), a diasztereoizomerek кел-erékének keletkezési lehetősége és egyes lépések csekély kitermelése arra késztetett bennünket, hogy más kiindulási anyagokból próbáljunk egy egyszerűbb, голй0еЬЬ szintézist kidolgozni. Végső eredményképpen sikerült is ezt a célt elérni Ls( + )-treo/З-p-nitrofenilszerinészterek alkáliföldfémbórhidridekkel л-aló redukciójával. Ennek a szintézisútnak a kialakulását ismertetjük az alábbiakban.

Szintézis fahéjalkoholból

A fahéjalkohol, ill. a p-nitrofahéjalkohol (XIV) igen alkalmas kiindulási anyagoknak látszanak a klóramfenikol szintézisére, tekinV-e hogy tartalmazzák a klóramfenikol alapt*együletének a treo-l-p-nitrofenil-2-amino-l,3-propándiolnak (XI) szénл-ázát és csak a hidroxil- és amino-esoportok Ьел-itele okoz problémát [32, 33].

H H

TTOX ! I "VTT

X02C6H4CH=CH—CH.,OH -----X02C6H4—C—C—CHjOH

! I

X = Cl, Br, J OH X

XIV. xv.

H XH2-----*■ XO,C6H4—C—C— CH2OH

I I

OH H XI.

A fenti elképzelés alapján tehát a könnyen hozzáférhető transz-p-nitrofahéjalkoholra (XIV) (előállítható a p-nitrobenzaldehidből és acetaldehidből nyerhető p-nitrofahéjaldehid Jfeerwem-redukciójátal) л-alamely ЫроЬа^ёпеээал- elemeit addícionáljuk, majd a kapott eritro-p-nitrofahéjalkohol-halogénhidrint (XV), amely XlV-ből transz addíció útján keletkezik, ammonolízisnek л-etjük alá, amelyből SN2 mechanizmus szerint тл-еггюл-а1 képződik a kívánt XI.

Ennek az elképzelésnek az a hibája, hogy XV. ammonolízise nem a kh'ánt irányban fóljuk le.

Már Crooks és munkatársai észlelték [21], hogy a Lőtt szerint [34] előállított

l-fenil-2-bróm-3-benzoxi-propan-l-ol (XVI) ammonolízisekor átrendeződés követ-H H

C.HS-C—CH,OOCCeH,

OH Br XVI.

C6H5—CH—CH—(OH)—CH2OH

!

XHCOC6H5

хл*п.

keztében l-fenil-l-benzamido-propán-2,3-diol képződik (XVII). Az átrendezés л а1оszínűleg az l-fenil-l,2-epoxi-3-benzoxipropánon át történik, erre mutat Rabé megfigyelése is [35], aki l-fenil-l,2-epoxipropánt metilaminnal reagáltatva efedrin mellett izoefedrint is kapott.

Ezek után célszerűnek látszott, hogy a p-nitrofahéjalkohol halogénhidrinjei helyett az átrendeződés megakadályozására 1-helyzetben éterezett származékaiból

4 Gyógyszeripari Kutató Intézet

49