Vargha László et al. (szerk.): Beszámoló a Gyógyszeripari Kutató Intézet 10 éves működéséről 1950-1959 (Budapest, 1969)

Dr. Vargha László et al.: Citosztatikus hatású cukorszármazékok

3. Производные дихлороднэтиламина: гидрохлористый No-ди-(2 хлорэтил)Д)глюкозамин- и -L-глюкозамин (XLVlII, Lili); гидрохлористый 1, 2, 3, 4-диизопропилиден -6-ди-(2-хлорэтил)-амино-6-дезокси-0-галактоп ираноза (LVI); гидрохлористый- 5-ди-(2-хлорэтил)-амнно-5-дезокси-этилД)-рибофуранозид- (LX); 1 -д и-(2-х лор эт ил)амино-1-дезокси-2, З-изопропилиден-Ь-сорбофураноза-р-толуол сульфонат (LXIV);

1 -ди-(2-клорэтил)-амико-1 -дезокси-2, 3-изопропилиденД)-фру кто пираноза-р-толуол

сульфонат (LXVni).

4. Производиые метансульфонила: 1,6-димезил-П-маннит (LXXIV), и -L-маннит (LXXVII); 1,6-димезил-дульцит (LXXX); 1,4-днмезил-мезоэритрит (LX XXIII);

1.6- димезилД,-сорбофураноза (LX XXVII); 1,6-димезил-В-фруктофурансза (ХС).

5. Диазокетоьы: 1-диазо-1-дезокси-глюкогептулсза (XCIII; 1,8-бис-диазо-2.7- диокси-З, 4, 5, 6-галактотетрагидрокси-октан (XCVI).

Кроме дериватов сахара, были синтезированы, с целью сопоставления, еще несколько аналогов без гидроксила (XIV, XV, LXIX, LXX) а также амиды глюконовой кислоты, глюкосахарной кислоты и манносахарной кислоты, образованные хлорэтиламином (XLII, XLIII, XLIV).

По отношению токсичности, противоопухолевого влияния и цитостатического действия из числа перечисленных типов соединений в опытах над животными группа

2. оказалась наилучшей. Среди членов этой группы, производное D-маннита (X) уже применяется в практике, под названием Дегранол, для лечения злокачественt ых гемотологических заболеваний, лимфогрануломатоза, хронической лимфоидной и миелоидной лейкемии, лимфосаркомы). Из членов группы 4. соединение 1,6-димезил-D-MaHHHT (LXXIV) обладает исключительно малой токсичностью, и оказывает специфическое влияние на миелоидкые элементы крови; благодаря этому, клиническое применение соединения при миелоидной лейкемии является обоснованн ым.

Из группы 1. соединение IX оказывает выраженное противоопухолевое действие, в то время как члены группы 3. и аналоги без гидроксила (LXIX, LXX) — из-за сгоей высокой токсичности — к практическому применению не годятся. Из числа диазокетонсв соединение XOVI проявило небольшое тормозящее действие.

В срязи с релью, которую играет химическая структура при биологическом действии, было установлено, что в группе 2. важно наличие гидроксилов, так как аналоги без гидроксила (XIV, XV) оказываются неэффективными. Кроме этого, эффективность в значительной мере зависит вообще от конфигурации, от длины углеродной цепи от свойств галогенов. Амиды кислот (XLII, XLIII, XLIV,) оказались неэффектнв! ыми.

DR. L. VARGHA, dr. L. TOLDY, Ö. FEHÉR, dr. T. HORVÁTH, Е. KASZTREINER, j. KUSZMAN AND j. LENDVAI:

SUGAR DERIVATIVES OF CYTOSTATIC ACTIVITY

In the attempt to find more potent cytostatic agents, we prepared new type sugar derivatives which, according to their chemical structure, can be separated into five groups as follows.

1. Ethyleneimino-derivatives: 6-ethyleneimino-6-deoxy-l,2-isopropylidene-D-glucofuranose (VIII), 1,6-diethyleneimino-l,6-dideoxy-3,4-isopropylidene-D-mannitol (IX), l,4-diethyleneimino-l,4-deoxy-mesoerythritol (XXII).

2. /З-Chloroethylamino derivatives: l,6-di-(2-chloroef hylamino)- 1,6-dideoxy-I)and-L-mannitol dihydrochloride (X, XX), D-sorbitol (XXIX), dulcitol (XXXIII), L-iditol (XLI) and meso-erythritol (XXIII) analogues of the same, further, bromo and iodo analogues of IX, bromo analogue of XXIII (XXIV).

3. Dichlorodiethylamino derivatives: N-di-(2-cliloroethyl)-D-glucosamine and -L-glucosamine hydrochloride (XLVIII, LIII), l,2-3,4-diisopropylidene-6-di-(2-chloroethyl)-amino-6-deoxy-D-galactopyranose hydrochloride (LVI), 5-di-(2-chloroethyl)amino-5-deoxy-ethyl-D-ribofuranoside hydrochloride (LX), l-di-(2-chloroethyl)-aminol-deoxy-2,3-isopropylidene-L-sorbofuranose-p-toluolsulphonate (LXIV), l-di-(2-chloroethyl)-amino-l-deoxy-2,3-isopropvlidene-D-fructopyranose-p-toluolsulphonate (LXVIII).

4. Methane-sulphonyl derivatives: 1,6-dimesyl-D-mannitol (LXXIV) and -L-mannitol (LXXVII), 1,6-dimesyl-dulcitol (LXXX), 1,4-dimesyl-meso-erythritol (LXXXIII), 1,6-dimesyl-L-sorbofuranose (LXXXVII), 1,6-dimesyl-D-fructofuranose (XC).

38