Vargha László et al. (szerk.): Beszámoló a Gyógyszeripari Kutató Intézet 10 éves működéséről 1950-1959 (Budapest, 1969)
Dr. Vargha László et al.: Citosztatikus hatású cukorszármazékok
nyert, hogy a felsorolt vegyületek közül egyesek transzplantált tumorokra jelentős gátló hatást fejtenek ki. A kémiai szerkezet és biológiai hatás között megállapítható összefüggéseket röviden a következőkben foglalhatjuk össze. A Degranol-sorozatban, amelybe a D- (X) és L-mannit- (XX), a D-szorbit(XXIX), dulcit- (XXXIII) és L-idit-származékok (XLI) tartoznak, kétségtelenül megállapítható, hogy mindatoxikus mind a citosztatikus hatás függ a konfigurációtól, így pl. az L-mannit-származék (XX) Guerin tumoron kevésbé hatásos, mint antipódja, a D-mannit-származék (X). Mindkettőnél kevésbé volt hatásos a dulcitszármazék (XXXIII), bár elég nagy dózisokban jelentős tumorgátló hatás volt észlelhető még kifejezett toxikus tünetek nélkül, míg a D-szorbit-származék (XXIX) csaknem letális dózisokban is igen csekély hatást mutatott. Az L-idit-származék (XLI) szintén mutatott hatást, de csak toxikus adagokban. Ezekből az adatokból az látszik, hogy vizsgálataink kezdetén szerencsésen választottuk ki a Degranol néven ismert D-mannit-származékot. A hexán- és etán-származékok (XIV, XV), X, XX, XXIX és XLI hidroxilmentes analógjai teljesen hatástalanoknak bizonyultak, amiből következik, hogy e csoportban a hidroxilok jelenléte elengedhetetlen a biológiai hatás kifejlődéséhez. Úgyszintén hatástalanok voltak a savamidok is (XLII, XLIII, XLTV), egyezésben más egyszerűbb savamidokon nyert korábbi tapasztalatokkal. A Degranol klóratomjainak brómmal, ill. jóddal való helyettesítése szintén lényeges a biológiai hatás szempontjából. A halogének szerepére vonatkozólag igen kevés adat található az irodalomban. Általánosan elfogadott megállapítás az, hogy a mustárnitrogén-analóg klórjainak kémiai reaktivitásával parallel nő a biológiai aktivitás is. Ezen az alapon várható volt, hogy a Degranollal analóg bróm- (X, Cl=Br) és jód-vegyületek (X, C1=J) már kisebb adagokban is gátló hatást fognak kifejteni, mint a Degranol, mert a bróm- és jódalkil-kötések könnyebben ionizálódnak, mint a klór—alkil kötés. Ez a feltevés Baló professzor kísérletei alapján a brómszármazékra vonatkozólag beigazolódott, a jód-származékra azonban nem, valószínűleg azért, mivel a szén—jód kötés túl gyorsan hidrolizálódik, minek következtében az anyag elbomlik, mielőtt a szervezetben rendeltetési helyére érne. A bróm-származék egyébként állatkísérletekben terápiás és toxikológiai szempontból valamennyi eddig előállított vegyidet közül a legkedvezőbbnek mutatkozik. A szénlánc megrövidítése a Degranol-csoportban nem bizonyult előnyösnek a citosztatikus hatás szempontjából, mert a mezoeritrit-származék (XXIII) csaknem toxikus dózisokban is gyenge gátló hatást mutatott. Ugyanez volt a tapasztalat a két etilénimino-származékkal is, mivel a mannit-származék (IX) terápiás szempontból lényegesen előnyösebb tulajdonságokat mutat, mint a két szénatommal rövidebb mezoeritrit-származék (XXII). Ezek az etilénimino-származékok lényegesen toxikusabbak, mint a Degranol és analógjai. Ez utóbbi csoport toxicitása lényegesen kisebb, mint az ismert mustámitrogén-származékoké. Sajnos azonban, hogy toxikus dózissal a gyógyító dózis is párhuzamosan nő. Mustárnitrogén-származékok [9] Az előző fejezetben ismertetett Degranol és izomérjei nem tekinthetők tipikus mustárnitrogén-származékoknak, mivel — mint említettük — nitrogénatomjaikon csak egy 2-klóretil csoport foglal helyet. Ezért kívánatosnak látszott olyan cukorszármazékok szintézise is, melyekben a mustárnitrogénhez és számos analógéhoz hasonlóan a nitrogénatom két 2-klóretil csoportot hordoz. Mivel Quastel kanada i kutató 1953-ban megjelent közleményében arról számolt be, hogy a természetes
