A Hét 1994/1 (39. évfolyam, 1-26. szám)
1994-02-24 / 8. szám - 1994-02-18 / 9. szám
MINERVA A molekuláris medicina küszöbén MOTTÓ: " ... nem én vagyok bonyolult, hanem a dolog, amiről beszélek." (Karinthy Frigyes) Az orvostudomány elsődleges célja a beteg (meg)gyógyítása. A gyógyítás előfeltétele a kórisme, a diagnózis, azaz a betegség mibenlétének ismerete. Eltekintve az ókori görögök inkább megérzésen, semmint tudományos alapokon nyugvó betegségfelfogásától, a betegségek "székhelyének s okának" kutatása csak a felvilágosodás korában kezd eredményeket felmutatni. Előbb egy páduai kórboncnok, Morgagni a test egyes szerveiben vélte felfedezni a kórok elsődleges fészkét, később a francia Bichat a szerveket felépítő szöveteket tekinti a betegségek gócainak. A 19. század derekán a német Virchow a közben felfedezett sejtekbe, a szövetek építőköveibe helyezi a betegségek elsődleges okát. A 20. század egyik legnagyobb biológiai felfedezése, a DNS titkának briliáns megfejtése 1953-ban pedig megnyitotta az utat a molekuláris medicina felé, amely bizonyos betegségek elsődleges okát az örökítőanyag, a DNS makromolekula szintjén képes kimutatni. Watson és Crick felismerése egy új tudományág, a molekuláris genetika alapját teremtette meg. Olyan alapot, melyre az azóta eltelt negyven év alatt, a számos Nobel-díjjal jutalmazott újabb felfedezések jóvoltából, egy hatalmas, az élet minden területét átszövő felépítmény emelkedett. (E sorok írásakor jelentették be Stockholmban, hogy az 1993. évi orvosi Nobel-dijat ismét két DNS-kutató, Richard J.Roberts és Philip A. Sharp kapta meg.) Nem vállalkozhatunk e "(fel)építmény" teljes bemutatására, csupán az orvostudományt közvetlenül érintő témákból adunk ízelítőt. A genetikai Apolló-program Testünk valamennyi sejtje — a sejtmag nélküli érett vörösvértestek kivételével — tartalmazza azt a 46 kromoszómát, melyből 23 apai, 23 anyai eredetű. A kromoszómákban helyezkednek el az öröklődés egységei, melyeket 1909-ben a dán Johannsen nevezett el géneknek. Valamennyi génünk összessége a genom. A géneket felépítő nukleotidok, bázisok sorrendjébe, szekvenciájába van bekódolva valamennyi tulajdonságunk, egyediségünk — az, amit a költő Kosztolányi felülmúlhatatlanul megfogalmazott: Ilyen az ember. Egyedüli példány. /Nem élt belőle több és most sem él,/ a nagy időn se lesz hozzá hasonló. Ha a kétszálú DNS építőelemeit, a nukleotidokat betűknek tekintjük, akkor az emberi genom egy olyan könyv, amely kb. hárommilliárd betűt tartalmaz. A négybetűs ÁBC (adenozin — A, timin — T, guanin — G, citozin — C) megismerése után a genetikusok egyre több "fejezetet" (gént) képesek elolvasni. Az 1980-as évek derekára pedig megértek a feltételek arra Is, hogy megkíséreljék a teljes könyv elolvasását, hogy feltérképezzék a teljes emberi génkészletet. A Humane Genom Projekt-neV. elnevezett hatalmas vállalkozást sokan a Holdra szállást megvalósító Apolló-programhoz hasonlítják. Nem alaptalanul! Gondoljunk bele: hárommilliárd bázis, hárommilliárd "betű" helyét kell meghatározni. Szemléletesebben fogalmazva: egy olyan kb. két méter hosszú DNS-molekulát kell feltérképezni, melynek minden millimétere 5000 bázispárt tartalmaz. Egyetlen bázispár meghatározása két-öt dollárba kerül. Szorozzuk ezt meg hárommilliárddal, s láthatjuk, hogy a genetikai program költségeiben sem marad alul az Apolló-programmal szemben. S mi várható e hatalmas árért? A legoptimistább kutatók szerint 2005-re ismerni fogjuk mind a hárommilliárd "betű" pontos helyét és a kb. 50 000 és 200 000 közöttire tehető "fejezetek", azaz gének szövegét. Tudni kell ugyanis, hogy a gének a teljes genomnak csupán az 1 tizedét teszik ki. Génkészletünk tetemes része, mintegy 90 százaléka nem kódol semmit. Ha e hárommilliárd "betűt" egy 1000 oldalas könyvnek képzeljük, úgy abból csak mintegy 100 oldal az értékes szöveg. Ám ezért a száz oldalnyi felbecsülhetetlen értékű információért érdemes vállalnunk a többi 900 oldalnyi értelmetlen szöveggel való többletmunkát. Annál is inkább, hiszen az ötvenezernyi gén közt lesznek azok a gének is, melyek a mintegy ötezer örökletes betegség jobb megismerését s nem egynek a gyógyítását is lehetővé teszik majd. Napjainkig kb. kétezer gént sikerült feltérképezni, azaz megállapítani, melyik kromoszómán találhatók. Kiderült, hogy a gének nem egyenletesen oszlanak meg a 23 kromoszómán. Vannak kromoszómák, például az 1. és a X, melyen sok gén található, viszont a 13., a 18., a 20. és a 21. kromoszóma jóval kevesebb gént hordoz. A kutatókat nem lepte meg a X jelű nemi kromoszóma géngazdagsága. Több mint 80 éve ismeretes, hogy a női test sejtjeiben két példányban (XX), a férfinál csupán szólóban, ám kiegészítve a "férfiasságot" meghatározó Y kromoszómával (XY) előforduló "festett testecske" fontos szerepet játszik az örökletes kórok előidézésében. Legalább 400 olyan gént hordoz az X kromoszóma, melynek hiánya vagy rendellenessége betegséghez vezethet. Ezek közül már mintegy 150 génnek ismerjük a pontos helyét. Van köztük olyan is, melyet géntechnológiai eljárással már előállítani is tudunk. Jóval a Humane Genom Projekt megkezdése előtt, 1965-ben két amerikai genetikus megtalálta a vérzékenység (hemofília) génjét az X kromoszóma hosszú karjának q28 jelzésű helyén. Ez a felfedezés tette lehetővé, hogy a nyolcvanas évek elején beinduló géntechnológia (génsebészet) ennek a génnek a termékét, a Vili. alvadástényezőt az elsők közt állítsa elő. Ma már a géntechnológiával nyert Vili. faktor a hemofíliások gyógyítását szolgálja, s így kiküszöbölhetővé vált a vérzékenységben szenvedők AIDS-vírussal való fertőződése. Korábban ugyanis a Vili. tényezőt az önkéntes véradók véréből nyerték, amely a legnagyobb elővigyázat mellett is származhatott AIDS-vírust hordozó véradótól is. Fényes genetikai sikernek könyvelhető el a Duchenne-tipusú izomsorvadás génjének kinyomozása. Ezt a gént szintén az X kromoszómán, annak rövid karján, a p21 jelű szakasznál találták meg. Jelenleg ez a legnagyobb ismert emberi gén: kétmillió nukleotidpárból áll. Ez a gén kódolja a disztrofin nevű fehérjét, mely ha nem termelődik, súlyos izomsorvadás (disztrófia) alakul ki, s emiatt a beteg kisfiú 10—12 éves korára járásképtelenné válik. Az X és a többi 1—22. testi kromoszóma géntérképének megismerése azt is lehetővé teszi majd, hogy már a magzati élet során kórismézhetővé váljanak az örökletes betegségek. A magzati DNS vizsgálatára a kis mennyiségű magzatvíz leszívásával nyert magzati sejtek adnak lehetőséget. Nemrégiben járta be a szaksajtót az a szenzációs hír, hogy egy mindössze 8 sejtből álló magzatkezdeményből vontak ki egy sejtet, hogy megállapítsák, a leendő újszülött hordozza-e a cisztikus fibrózis (mukoviszcidózis) nevű gyakori örökletes ártalom génjét. A modem DNS-elemzósi technikával kizárható volt a kóros gén jelenléte. Kilenc hónappal később az egészséges újszülött igazolta az embriókorban felállított genetikai diagnózis helyességét. A kólibaktérium mint inzulingyár A Watson és Crick felfedezésével megszületett molekuláris genetikának a gyakorlatban leginkább érzékelhető hatása a bio technológia, a génsebészet rohamos térhódítása. A géntechnológia kulcsszava a rekombináns (hibrid) DNS: a DNS-láncot ún. hasító enzimek meghatározott darabokra vágják, majd más enzimek a DNS-darabokat az eredetitől eltérő kombinációban egymáshoz "ragasztják" — akárcsak két filmszalagot a vágóasztalon. Mivel a DNS az egész élő világban azonos szerkezetű, a rekombináció "alanyai" nem szükségszerűen közeli "rokonok": az emberi DNS-darabot rekombinálhatjuk az ember belében élő kólibaktérium génjével. Nemrégiben sikerült a bab DNS- darabját a napraforgó DNS-darabjával rekombinálni — az eredmény a magas fehérjetartalmú napraforgós bab (angol nevén a sunbean). A költőien "génsebészeinek" nevezett műveletnek három főszereplője van. A donor DNS az a gén, melyet át kívánunk ültetni, azért, hogy az általa kódolt fehérje gyártásához legyen "tervrajz". Nem kevésbé fontos a vektor sem, amely a donor DNS-t át tudja vinni a befogadó sejtbe. Vektorként leggyakrabban ún. plazmidot alkalmaznak, azaz a kromoszómától független kis gyűrű alakú DNS-t. A folyamat harmadik szereplője a befogadó, a gazdasejt, amely képes a fehérje előállítására. Például a cukorbetegek életét megmentő fehérje, az inzulin előállítására is. A közelmúltig az inzulint a vágóhídra került sertések és szarvasmarhák hasnyálmirigyéből vonták ki bonyolult és költséges módon. A génsebészet ma már emberi inzulint tud gyártani a már említett kólibaktériummal! A rekombinálásra szánt emberi géndarabot a hasító enzim által kettévágott 14 A HÉT
