A Hét 1989/2 (34. évfolyam, 27-52. szám)
1989-12-08 / 50. szám
TUDOMANY TECHNIKA A híres svéd vegyész. Alfred Nobel halálának évfordulója, december 10-e, 1901 óta a Nobel-dijak átadásának napja. A svéd király e napon adja át, évtizedek óta változatlan ceremónia kíséretében a tudományban s irodalomban elérhető legmagasabb kitüntetést. Szigorúan betartott hagyomány szabályozza a díjak átvételének menetrendjét is. Elsőként a természettudományok képviselői (fizikus, vegyész, biológus sorrendben) veszik át a díjat, őket követi az irodalmi Nobel-díj kitüntetettje, s végül a béke-díj várományosa lép a svéd uralkodó elé. Ez évben harmadikként két amerikai kutató lép a svéd király elé: az 53 éves J. M. Bishop és a 49 éves H. E. Varmus. Mindketten a Kaliforniai Egyetem Orvosi Fakultása Mikrobiológiai és Immunológiai Tanszékének munkatársai. A rákos sejtek növekedését, illetve az egészséges sejtek rákossá válásának törvényszerűségeit kutatva jutottak olyan felismeréshez, amely meghozta számukra a legmagasabb tudományos elismerést, az 1989-es orvosi Nobel-díjat. ha a „rákos" információt az RNS tartalmazza, hogyan kerülhet be ez az információ a gazdasejt DNS-ébe, hiszen a genetika ún. központi dogmája szerint a genetikai információáramlás szigorúan egyirányú és a DNS —* RNS —> fehérje képlet szerint valósul meg. A választ a 20. század egyik legnagyobb felfedezése adta meg. T e m i n és Baltimore amerikai kutatók ismerték fel, hogy az RNS-virusok egy olyan enzimet is tartalmaznak, amely lehetővé teszi a „vissza - irást", azaz a genetikai információ átmásolását az RNS-ről a DNS-re. S mivel e visszaírás következtében az információátadás nem előrefelé, a központi dogmának rfiegfelelően, hanem hátrafelé, idegen szóval retrograd módon történik, az erre „képes" vírusok a retrovirus elnevezést kapták. (AZ AIDS vírusa, a humán immunhiány vírus is retrovirus!) A további fontos előrelépést éppen ezen retrovírusok tanulmányozása tette lehetővé. Kiderült ugyanis, hogy némelyikük csupán egyetlen gént tartalmaz, ám ez a gén elég a megfertőzött gazdasejt rákos átalakulásához. így született meg az onkogén (rákgén) elnevezés. Rövidesen több mint 20 onkogént sikerült izolálni, s ezek pontos szerkezetét is feltárni. Az igazi szenzáció ezután következett! Kiderült ugyanis, hogy léteznek olyan retrovírusok is, amelyek, annak ellenére, hogy nem tartalmaznak onkogént, képesek rákos transzformációra bírni a megfertőzött gazdasejtet. A fertőzött sejt génállományát vizsnémely esetben a receptor egy olyan enzim, amely foszfátcsoportot kapcsol a tirozin nevű aminosavhoz. Mivel a sejtosztódás szabályozásában résztvevő egyéb enzimek a szerin Nobel-díj — rákkutatásért aktiválódás a DNS-ben, tehát molekuláris szinten, láthatatlanul játszódik le, az átrendeződés már fénymikroszkóppal is nyomon követhető. Mint a bevezetőben utaltunk rá, éppen ezek, a némely daganatsejtben következetesen előforduló kromoszómaeltérések voltak az első figyelmeztető jelek, amelyek a daganatkutatást a genetikai mechanizmusok tanulmányozására késztették. Régi klinikai megfigyelés, hogy a fehérvérűség (a vér fehér vérsejtjeinek rákos burjánzása) egyes eseteiben a 22. kromoszóma alakja rendellenes. Ma már tudjuk, hogy a 9. és 22. kromoszóma közt olyan átrendeződés játszódik le. melynek következtében a 9. kromoszóma protoonkogénje a 22. kromoszóma hosszú karjára kerül. Az új környezetbe került protoonkogén aktiválódik s egy minőségileg új géntermék szintézisét indítja be. Feltételezhető, hogy az igy keletkező új fehérje kulcsszerepet játszik a fehér vérsejtek rákos szaporodásában. Aktiválódáshoz vezethet a retrovírus-fertőzés is. Mint jeleztük, visszaíró enzimük segítségével az RNS-tartalmú vírusok is átadhatják genetikai információjukat a sejteknek. Ha a retrovirus tartalmaz v-onkogént, ez egymagában rákos átalakulást okozhat. Ha nem tartalmaz, akkor a sejt protoonkogénjének aktivitása útján éri el ugyanezt. A sejt genetikai állományába beépülő vírus-nukleinsav ugyanis ugyanúgy megváltoztathatja a c-onkogén (protoonkogén) „környezetét", mint a kromoszómaátrendeződés. A beépülő víruseredetű DNS-szakasz tehát rossz „szomszédnak" bizonyul: olyan megváltozott géntermék előállításához vezet, amely a normális növekedés, osztódás helyett a kóros, rákos burjánzás vágányára állítja át a sejtet. GÉNEK ÉS ONKOGÉNEK A rosszindulatú daganatok keletkezését illetően csak hipotézisekkel rendelkezik a tudomány. Az utóbbi évek eredményei egyre inkább valószínűsítik azt a feltevést, hogy a rákos burjánzás hátterében az élő anyag tulajdonságait átörökítő dezoxiribonukleinsav (DNS) meghibásodása állhat. Erre utal az a régebbi megfigyelés, hogy bármely rákos daganat sejtjeiben jellegzetes kromoszómaeltérések láthatók. Mint ismeretes, a sejtmagban található kromoszómák, az átöröklés fizikai hordozói, fehérjéből és DNS-ből épülnek fel. A DNS-nek egy-egy meghatározott szakaszát, amely egy-egy fehérje „tervrajzát" őrzi, génnek nevezzük. Ez a tervrajz, kód a DNS-ről egy másik nukleinsavra, az RNS-re Íródik át. Az RNS nem helyhez kötött, elhagyhatja a sejtmagot s a lemásolt tervrajzot eljuttatja rendeltetési helyére, a fehérjét „gyártó" riboszómákhoz. A riboszómák felszínén a sejtmagból származó utasítás alapján kapcsolódnak egymáshoz az aminosavak. a fehérjék építőkövei. A DNS- ben található az az információ, amely a normális sejtosztódáshoz, sejtnövekedéshez szükséges. A daganatkutatók feltevése szerint a kóros sejtosztódás titka is a DNS-ben keresendő, a benne rejlő információ meghibásodásában. A DNS megváltozását, meghibásodását vírusok is okozhatják. Ezt tudták a kutatók már a hatvanas évek elején. A vírusok az élővilág legkisebb, csak elektronmikroszkóppal látható képviselői, melyeknek „teste" csak DNS-t vagy RNS-t, s az azt körülvevő fehérjeburkot tartalmaz. A gazdasejtbe behatoló vírus-DNS beépülhet a sejt dezoxiribonukleinsavába, s az igy módosult genetikai program gátlástalan sejtosztódáshoz, azaz rákos burjánzáshoz is vezethet. E feltevésnek volt azonban egy nyomós ellenérve. A feltehetően virus okozta rákok többségéből nem DNS, hanem RNS-tartalmú vírust izoláltak a kutatók. Felmerült tehát a kérdés: gálva kiderült, hogy a génállományba beépült vírusgén közvetlen közelében olyan DNS-szakasz található, melynek összetétele megfelel egy már ismert vírusonkogén felépítésének. Ezeket a DNS-szakaszokat protoonkogénnek (előrákgénnek) nevezték el, s mivel a sejt genetikai anyagának alkotórészei, egyes kutatók a c-onkogén (celluláris = sejt eredetű) elnevezéssel jelölik őket. A vírusokban előforduló onkogének, hasonló meggondolásból a v-onkogén elnevezést is viselik. Nemcsak a laikusok, hanem a kutatók számára is „hajmeresztő" volt e tény tudatosítása : minden sejtünk tartalmaz rákgént is! A rákgének sejtjeink normális génállományának részét képezik s élettani körülmények között meghatározott sejtfunkciókat (növekedés, differenciálódás) szabályoznak. E szabályozás az ún. géntermékek segítségével történik, amelyek nem mások, mint az onkogén, mint gén által kódolt specifikus fehérjék. Ma már tudjuk azt is, hogy a géntermékek legalább négyféle módon „avatkozhatnak" be a sejt osztódásába. Az onkogén terméke szerepet játszhat mint növekedési faktor. A növekedési faktorok olyan fehérjetermészetű anyagok, amelyek jelenlétében bizonyos sejtek élénk osztódásnak indulnak. Legismertebb képviselőjük a hámnövekedési faktor, illetve a vérlemezke eredetű növekedési tényező. A problémakört figyelemmel kísérők bizonyára emlékeznek arra, hogy az 1986-os orvosi Nobeldijat éppen a növekedési tényezők felfedezéséért kapta Levi-Montalcini professzorasszony és Cohen professzor. Nincs kizárva az sem, hogy bizonyos géntermékek nem közvetlen növekedési faktorok, hanem ezek receptorai. A receptorok a sejthártya belső falán elhelyezkedő specifikus fehérjestruktúrák, amelyek felismerik a növekedési faktort, azt megkötik s ezáltal lehetővé teszik a „növekedési parancs" végrehajtását. A már említett Cohen szerint nevű aminosavat foszforilálják, elképzelhető, hogy a tirozinnak foszfátcsoporttal való kapcsolódása lehet az a „jel", amelyre a sejt élénk osztódással reagál. A géntermékek egyik-másika ilyen tirozint foszforilálni képes enzim. Végül a negyedik, jelenleg ismert lehetősége a géntermékek működési mechanizmusának: a géntermék olyan enzim termelését is beindíthatja, amely az ún. transzkripciót, tehát a genetikai információ DNS-ről RNS-re történő átírását szabályozza. HA A PROTOONKOGÉNBÖL ONKOGÉN LESZ A fentiek ismeretében jogos a kérdés: mikor, milyen körülmények közt válnak kórossá a c-onkogének által szabályozott folyamatok, azaz mikor, hogyan lesz a protoonkogénböl rákkeltő gén: onkogén? A protoonkogén onkogén minőségi változás előfeltétele a c-onkogén aktiválása. Az aktiválódás mai ismereteink szerint többféle módon bekövetkezhet. Például úgy, hogy mutáció — azaz az eredeti genetikai program megváltozása — keletkezik a protoonkogénben. Hólyagrákból izolált onkogén esetében kimutatták, hogy a gén nukleotid-szekvencíájában b'áziscsere történt: a guanin timinre cserélődött. (Ágén, azaz DNS egy nagyon hosszú, spirál vonalban egymásra tekeredő kettős fonál — mint a csigalépcső két korlátja. A lépcsőket az egymással szemközt elhelyezkedő bázisok alkotják, mégpedig bizonyos törvényszerűség szerint: adeninnel szemközt csak timin, illetve a guaninnal szemben csak citozin fér el.) E mutáció logikus következménye, hogy az onkogén által kódolt géntermék is mutáns lesz: az öt alkotó aminosavak közül az egyik glicin valinta cserélődik. E látszólag apró hiba következtében a sejt kóros osztódásnak indul. Onkogén aktiválódáshoz vezethet a kromoszomá/is átrendeződés is. Mig az előbbi A MEGELŐZÉS ÚJ PERSPEKTÍVÁI A rosszindulatú rákos burjánzás mechanizmusainak, okainak kutatása természetesen nem öncélú, akadémikus jellegű ténykedés. Az onkogének megismerése, a daganatvirológia és daganatgenetika több Nobel-dijjal is jutalmazott eredményei lehetővé teszik például az ún. karcinogének (daganatkeltők) szerepének tisztázását. A környezeti rákkeltők (dohányzás, kémiai anyagok, sugárzások) többsége ugyanis mutagén hatású, azaz képes a genetikai anyag, a DNS megváltozását, mutációját kiváltani. S amint megfigyelhettük: a mutáció az addig „alvó" protoonkogén „felébredéséhez", aktiválódásához vezethet! Az onkogénekröl szerzett tudásunk is tehát azt sugallja, hogy kerülnünk kell a potenciálisan rákhoz vezető anyagokkal való találkozást, magyarán: onkogéneket is tartalmazó sejtjeinket ne tegyük ki a dohányfüst, az alkohol, vegyszerek, sugárzások károsító hatásának. Az 1989-es orvosi Nobel-dijjal jutalmazott felismerések ugyanakkor a rák elleni harc újabb lehetőségeit vetik fel. Ha sikerülne az onkogének aktiválódását érzékeny módszerrel „lelepleznünk" — ez lehetővé tenné a rákos burjánzásnak a mainál jóval korábbi felismerését s természetesen gyógyítását is. A géntermékek, az onkogénné alakult protoonkogének által kódolt rákot okozó fehérjék izolálása pedig megnyitná az utat egy új gyógymód felé. Mivel a fehérjék egyben antigének is, ellenük olyan monokloná/is antitestek (erről bővebben a Hét 43. számában olvashattunk) készíthetők, melyek semlegesítenék a rákhoz vezető géntermékek hatását. Ám ez még a jövő zenéje — s valamelyik közeli év Nobel-díjára érdemes kutatói feladat. Dr. KISS LÁSZLÓ Fotó: Kráf Péter 16
