182866. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tetrapeptid-származékok előállítására

(T9 YHU

MAGYAR

NÉPKÖZTÁRSASÁG

ORSZÁGOS

TALÁLMÁNYI

HIVATAL

SZABADALMI

LEÍRÁS

A bejelentés napja: (22) 78. 09. 29.

(21) El—814

(33)

(32)

(31)

A bejelentés elsőbbsége: US

77. 10. 03

(838.516)

A közzététel napja: (41) (42) 83.07. 28.

Megjelent: (45) 85. 12. 20.

1,11 182 866

Nemzetközi osztályjelzet: (51) NSZOa

C 07 C 103/52

Feltalálóik): (72)

Szabadalmas: (73)

Smithwick Edward Lee, biokémikus, Frederickson Robert Curtis Arthur, biokémikus, Indianapolis, Shuman Robert Theodore, biokémikus, Greenwood, Indiana, US

Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, US

(54)

ELJÁRÁS ÚJ TETRAPEPTID-SZÁRMAZÉKOK ELŐÁLLÍTÁSÁRA

(57) KIVONAT

A találmány tárgya eljárás az új, fájdalomcsillapító hatású, I általános képletű tetrapeptid-származékok és ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóinak előállítására, ahol L és D, ha alkalmazható, a kiralitást (konfigurációt) határozza meg, mely általános képletben

R4 és R5 közül az egyik jelentése hidrogénatom és a másiké 1 —3 szénatomos primer alkilcsoport. A találmány szerinti eljárást az jellemzi, hogy a peptidkémiában szokásos módon a védett I általános képletű tetrapeptid-származékról a védőcsoportokat savval, előnyösen trifluorecetsawal vagy jégecet-sósav eleggyel kezelve lehasítjuk, és kívánt esetben egy keletkezett savaddíciós sót szabad bázissá alakítunk.

A találmány tárgya eljárás parenterális alkalmazás esetén fájdalomcsillapító (analgesic) hatást mutató új tetrapeptid-származékok előállítására.

Az utóbbi időben emlős állatok agyvelejéből (mammalian brain) vagy agyvizéből (cerebral spinal fluid) oly morfinszerű tulajdonságokkal rendelkező endogén anyagokat vontak ki, melyeket encephalinoknak neveztek, és melyeket

H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH

H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH

szekvenciával rendelkező pentapeptidként Hughes és társai, Nature, 258, 577 (1975) cikkben identifikáltak. Ezeket a vegyüíeteket a szerzők metionín-encephalinként és leucin-encephalinként ismertették.

Bár ezek a vegyületek egerekkel végzett kísérletekben intracerebroventricularis (agykamrába való) alkalmazás esetén mutattak fájdalomcsillapító aktivitást [Bucher és társai, Nature, 261, 423 (1976)], parenterális alkalmazás esetén azonban gyakorlatilag hatástalannak bizonyultak.

(L) (0) (L)

0 O O R, R*

1 II II I I ?

H*N-CH-C-NH - CH -C-NH-CH^-C-N-C-C “NH^

OH ín

9