182338. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bisz-hidroxibenzil-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
(19) HU MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS (H) 182338 Bejelentés napja: (22) 1981. IV. 15. (21) (1572/81) Elsőbbsége: (32) 1980. IV. 21. (31) (80.13040) (33) Hollandia Nemzetközi osztályozás: (5l) NSZO3 C 07 D 307/32; C 07 C 59/64; 59/52; 69/017; A 61 K 31/19; ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: (42) 1983. IV. 28. Megjelent: (45) 1986. VIII. 31. 3T/5S5 Szabadalmi Tír Feltalálók: TULAJDOJ^-^ Szabadalmas: (72) Stitch Stanley Roy vegyész, Leeds, Nagy-Britannia, (73) AKZO N.V. cég, Arnhem, Toumba Jack Kyriacos vegyész, London, Nagy-Britannia, Hollandia Groen Marinus Bernard vegyész, Schayk, Hollandia, Funke Carel Wilhelmus vegyész, Oss, Hollandia (54) Eljárás bisz-hidroxibenzil-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására 1 2 A találmány tárgya eljárás bisz-hidroxibenzil-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerint előállított vegyületeket az (I) és (la) általános képlettel jellemezhetjük — ahol R! és R2 jelentése azonos vagy különböző hidroxilcsoport, éterezett hidroxil- vagy észterezett hidroxilcsoport. A találmány kiterjed az (I) és (la) általános képletű vegyületek sóinak előállítására is. Az (I) és (la) általános képletű vegyületek gyulladásgátló és lipidszint-csökkentő hatást mutatnak, hatásos immunomodulátorok és alacsony toxicitásúak. Fokozzák a sejtek által közvetített immunitást, stimulálják a fagocitáló sejtek működését és gátolják a komplementet. Erős sejtölő hatást tudnak kiváltani idegen sejtekkel szemben, például ráksejtekkel szemben. Hasznosak mint születésszabályozók is és módosíthatják a magzati szövet toleranciáját. A vegyületeket az irodalomból ismert módszerekkel állíthatjuk elő. így például az (I) általános képletű vegyületek két lépésben állíthatók elő a (II) általános képletű vegyületekből — ahol R„ jelentése éterezett vagy észterezett hidroxilcsoport —lítium-vegyülettel, például lítium-diizopropilamiddal történő reagáltatással, majd az így kapott lítium-származékot valamely (III) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk — ahol Rj' jelentése éterezett vagy észterezett hidroxilcsoport és Hal jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom. Az Rj és R2 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy a szokott módon eltávolítjuk a hidroxil-védőcsoportot (éter- vagy észtercsoportot). így például alkiloxicsoportot, például metoxicsoportot 5 hidroxilcsoporttá alakíthatunk, ha például bórtribromiddal hatunk a vegyületre és egy trimetilszililoxi-, tetrahidropiraniloxi- vagy aciloxi-csoportot gyengén savas körülmények között alakíthatunk hidroxilcsoporttá. A kívánt (II) általános képletű kiindulási anyagot az 10 1. reakció ábra szerint állíthatjuk elő. A (II) általános képletű vegyületet kiindulási anyagként használhatjuk egy szubsztituált benzaldehiddel történő reagáltatáshoz is lúgos körülmények között, például nátriummetoxid, nátrium-amid vagy kálium-tere. butilát jelenlété- 15 ben iners oldószerben, például benzolban vagy éterben. A kapott (IV) általános képletű vegyületet — ahol R / és R2' jelentése a fenti — az (I) általános képletű végtermékké alakíthatjuk, hogyha a kettős kötést ismert módon, előnyösen katalitikus hidrogénezéssel, például palládium/csont- 20 szén-katalizátor jelenlétében redukáljuk. Az (I) általános képletű vegyületek másik szintézismódja \ alamely (V) általános képletű vegyület oxocsoportjának redukálásából áll. Az (V) általános képletben R! és R2 jelentése a fenti. 25 Ezt a redukciót például alumínium-amalgámmal vagy nátrium-bórhidriddel hajthatjuk végre megfelelő oldószer, például dimetil-formamid jelenlétében. Az (V) képletű vegyületet a 2. reakció vázlat szerint állíthatjuk elő. 30 Vizes, gyengén lúgos körülmények között az (I) általános 18233? 1
