182231. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro-imidazolidin- indolin-származékok előállítására
(19) HU MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS ÓD 182231 jfÊÊL. Nemzetközi osztályozás : Bejelentés napja: (22) 1980. XI. 12. (21)(2706/80) (51)NSZ03 Elsőbbsége: (33) 1979. (32) XI. 13. (31} (1979. 39 235) C 07 D 487/10 Nagy-Britannia ORSZÁGOS Közzététel napja: (41) 1983. (42) II. 28 1 -*■ SuWjJai Tit .. « TALÁLMÁNYI HIVATAL Megjelent: (45) 1986. X. 31. Feltalálók : (72) Szabadalmas : (73) Brittain David Robert vegyész, Imperial Chemical Industries Wood Robin vegyész, Limited, London, Nagy-Britannia Macclesfield, Cheshire, Nagy-Britannia (54) Eljárás spiro-imidazolidin l Találmányunk új spiro-imidazolidin-indolin-származékok, közelebbről az aldóz-reduktáz enzim működését in vivo gátló hatással rendelkező új 1 '-helyettesített-spiro[imidazolidin-4,3'-indoIin]-2,2',5-trion-származékok előállítására vonatkozik. Találmányunk továbbá a fenti új vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik, melyek elnyújtott diabetessel vagy galaktoszémiával kapcsolatos bizonyos komplikációk kezelésére vagy megelőzésére alkalmazhatók. Az aldóz-reduktáz enzim az aldózoknak (például glükóz vagy galaktóz) a megfelelő alditollá (például szorbit, illetve galaktit) történő katalitikus átalakításáért felelős. Az alditolok gyengén hatolnak be a sejtmembránba és kialakulásuk után csak újabb metabolizmussal távolíthatók el. Ennek következtében az alditolok a keletkezésük helyéül szolgáló sejtekben felhalmozódnak és a belső ozmózis nyomást növelik, ez pedig a sejteket elpusztíthatja vagy működésüket gátolhatja. Ezenkívül a magasabb alditol-szint következtében metabolitjaik szintje is rendkívül magas lehet és ez szintén gátolhatja a sejtműködést. Az aldóz-reduktáz enzim szubsztrátum-affinitása viszonylag alacsony, azaz az enzim csak viszonylag nagy aldóz-koncentráció jelenlétében hatásos. Ilyen nagy aldóz-koncentráció a diabetes (túl nagy menynyiségű glükóz) és a galaktoszémia (túl nagy mennyiségű galaktóz) klinikai körülményei között van jelen. Az aldóz-reduktáz enzim működését gátló készítmények az elnyújtott diabetes és galaktoszémia fenti komplikációinak csökkentésére vagy kifejlődésének megelőzésére al■indolin-származékok előállítására 2 kalmazhatók, melyek a szorbit és galaktit felhalmozódását részben előidézhetik. Az elnyújtott diabetessel és galaktoszémiával kapcsolatos fenti komplikációk közül például az alábbiakat említjük meg: pigment ödéma, 5 szürkehályog, retinopátiastb. Ismeretes, hogy különböző biciklikus ketonokból leszármaztatható bizonyos spiro-kapcsolódású hidantoinszármazékok (spiro-kapcsolódású imidazolidin-2,5-dion-származékok) az aldóz-reduktáz enzim működését 10 gátolják. így például Sarges a 4 117 230 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a (VIII) általános képletű vegyületeket írta le (e képletben Z jelentése oxigénatom, kénatom, szulfinil-, szulfonil- vagy metiléncsoport vagy közvetlen kötés és Y különböző adott 15 esetben jelenlevő helyettesítőket jelent). Azt találtuk, hogy az l-helyettesített-indolin-2,3-dionokból leszármaztatható új spiro-kapcsolódású (I) általános képletű hidantoin-származékok erős aldóz-reduktáz-gítló tulajdonságokkal rendelkeznek. Ez meglepő 20 felismerés, minthogy az (I) általános képletű vegyületek és az ilyen szerkezetű ismert vegyületek között több kémiai különbség áll fenn ; így például az (I) általános képletű vegyületek a spiro-szénatomhoz viszonyítva «-helyzetben amidos karbonilcsoportot tartalmaznak, míg az 25 ismer t aldóz-reduktáz-gátló hatású spiro-hidantoin-származékok esetében ezt a helyzetet minden esetben metiléncsoport foglalja el. Az l-helyettesített-indolin-2,3-dion-származékokból leszármaztatható néhány spiro-hidantoin-származék ismert. Otomasu és tsai [Chem. 30 Pharn. Bull. 23,1431—1435 (1975)] leírták az 1 '-metil-, 182231