182224. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antidepresszív, cisz-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil-amin-származékok előállítására
(19) HU MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS ÓD 182224 ...JL, Nemzetközi osztályozás : Bejelentés napja : (22) 1980. X. 28. (21) (2601/80) (51) NSZ03 C 07 C 87/457 ipW Elsőbbsége: (33) 1979. (32) XI 1. (31) (90 240) Amerikai Egyesült Államok ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja : (41) 1983. (42) II. 28. Megjelent: (45) 1986. VI. 30. Sa*adalmi Tár. '<?<^) Feltalálók: (72) Szabadalmas: (73) Welch Willard McKowan vegyész, Mystic Harbert Charles Armon vegyész, Waterford Koe Billie Kenneth biokémikus, Gales Ferry Kraska Allen Richard vegyész, East Lyme Connecticut, Amerikai Egyesült Államok Pfizer Inc., New York, Amerikai Egyesült Államok (54) Eljárás antidepresszív hatású cisz-4-fenil-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftil-amin-származékok előállítására í A találmány tárgya eljárás 4-fenil-l,2,3,4-tetrahidro-1-naftil-amin cisz-izomer származékainak előállítására, mely vegyületek antidepresszív hatású szerként használhatók. A mentális depresszió és apátia kezelésére használható szerek általában az alábbi három kategória egyikébe sorolhatók: 1. noradrenalin szinaptikus felvételét gátló vegyületek (szinapszis=két idegsejt érintkezési területe) ; 2. monoamin-oxidáz inhibitorok; és 3. pszichomotoros stimulánsok. Ismeretes, hogy a szerotonin — a noradrenalinhoz hasonlóan — fontos kémiai „transzmitter” (átvivőanyag), amely résztvesz az idegingerületeknek az agyba történő átvitelében. E transzmitterek a preszinaptikus sejtek specifikus helyein szabadulnak fel és az ingerület átvitele után a posztszinaptikus sejt specifikus helyei veszik át őket. Hatásuk metabolizmus vagy a preszinaptikus sejtekbe való felvétel által ér véget. Mostanában két új szer, a zimelidin és a fluvoxamin antidepresszív hatását annak tulajdonítják, hogy szelektíven tudják blokkolni a szerotonin-felvételt (a noradrenalin-blokádhoz képest). így az orvosi vegyészet területén széles körben elterjedt a nézet, hogy az agyban a szerotonin preszinaptikus felvételének blokkolására képes szerek, amelyek csökkentik a szerotonin-rendellenességeket a szomszédos posztszinaptikus receptorhelyeken, az antidepresszív hatású szerek egy további nagyobb osztályát képezik. A 4 029 731. és a 4 045 488. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások egy sor 4-fenil-l,2,3,4- -tetrahidro-l-naftil-amint és szubsztituált naftil-amint 2 írnak le hasznos antidepresszív hatású szerekként. Ezen ismert vegyületek transz-izomer formái sokkal nagyobb antidepresszív hatással rendelkeznek, mint a megfelelő cisz-izomer formák. Az előnyben részesített enantiomer 5 transz-(lR)-N-metil-4-fenil-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftil-amin és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói rendkívül hatásosan gátolják a szinaptikus noradrenalin-felvételt. Meglepő módon most azt találtuk, hogy a 4-fenil- 10 -1,2,3,4-tetrahidro-l-naftil-amin cisz-izomer származékai antidepresszív hatású szerekként használhatók. A találmány szerinti új vegyületek sora I általános képletű cisz-izomer bázisokból és ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóiból áll, ahol 15 R[ hidrogénatomot vagy 1—3 szénatomos, egyenes szénláncú alkilcsoportot, R2 1—3 szénatomos, egyenes szénláncú alkilcsoportot, Z a általános képletű csoportot jelent, melyben X és Y jelentése hidrogén-, fluor-, klór-, brómatom, 20 trifluor-metil- vagy 1—3 szénatomos alkoxicsoport és X és Y közül legalább az egyik szubsztituens hidrogénatomtól eltérő jelentésű és W hidrogén- vagy halogénatomot vagy 1—3 szénatomos alkoxicsoportot jelent. 25 A „cisz-izomer” meghatározás az NR,R2 és a Z általános képletű csoport relatív orientációjára vonatkozik a ciklohexéngyűrűn (azaz mindkettő a gyűrű azonos oldalán helyezkedik el). Mivel az I általános képletben mind az 1-, mind a 4-helyzetű szénatom aszimmet- 30 rikusan szubsztituált, mindegyik cisz-vegyületnek két 182224
