181959. lajstromszámú szabadalom • Eljárás racém 3-[2-(3-terc-butil-amino-2-hidroxi)-fenil]-6-hidraziono-piperazin-dihidroklorid-monohidrátot tartalmazó vérnyomáscsökkentő és perifériás értágító hatású gyógyszerkészítmények előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 181959 Bejelentés napja: 1978. IX. 1. Elsőbbsége: 1978. VIII. 4. (32312/'78) Nagy-Britannia ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1982. XII. 28. Megjelent: 1985. VIII. 31. Nemzetközi osztályozás: (Sí—1646) NSZO3 C 07 D 237/20 Feltalálók: Szabadalmas: Bupritt, Brian Eric, kutatóvegyész, Stevenage, Smith Kline and Graham, Michael James, analitikus vegyész, Welwyn Garden Cily, French Laboratories Limited, Roe, Anthony Maitland, kutatóvegyész, Hatfield, Welwyn Garden City, Hertfordshire, Nagy-Britannia Hertfordshire, Nagy-Britannia Eljárás racém 3-[2-(3-terc-butilamino-2-hidroxi)-fenil]-6-hidrazino-piperazin-dihidroklorid-monohidrátot tartalmazó vérnyomáscsökkentő és perifériás értágító hatású gyógyszerkészítmények előállítására 1 A találmány tárgya eljárás vérnyomáscsökkentő és perifériás értágitó hatású gyógyszerkészítmények előállítására. A 830 158 számú belga szabadalmi leírásban (I) általános képletnek megfelelő arilpiridazinilhidrazin-vegyületek vannak leírva, ahol a gyűrűk különböző szubsztituensekkel lehetnek helyettesítve, R pedig izopropil-, terc-butil- vagy feniletil-csoportot jelent, melyeknek mind ß-adrenerg-blokkoló, mind pedig értágító hatásuk van. Ezeknél a vegyületeknél az a szénatom, amelyhez a hidroxil-csoport kapcsolódik, aszimmetrikus és így a szokásos előállításmódoknál azokat racemátokként kapják, amelyek a két optikai izomert egyenlő mennyiségben tartalmazzák. A leírt vegyületek közül az a vegyület tűnik ki, ahol R terc-butil-csoportot képvisel. Ez a vegyület a (II) képletnek felel meg és a 3-[2-(3-terc-butilamino-2-hidroxipropoxi)-fenil]-6-hidrazino-piridazin. E vegyületek előállítása a 830 158 számú belga szabadalmi leírás 2. példájában van leírva. A 175 418 számú magyar szabadalmi leírás is a fenilgyűrűben helyettesített I általános képletű vegyületeket ismertet. A 830 158 számú belga szabadalmi leírás szerint ezek a vegyületek gyógyászati célra gyógyszerészeti készítmények alakjában mind bázis-formában, mind pedig gyógyszerészetileg elfogadható savakkal alkotott addíciós sók alakjában használhatók. Gyógyszerészetileg elfogadható savakként ebben az esetben a hidrogénkloridot, hidrogénbromidot, hidrogénjodidot, kénsavat, ecetsavat, citromsavat és a maleinsavat nevezik meg. A (II) képletre leírt só, amelyet a 830 158 számú belga szabadalmi leírás 2. példája és a 175 418 számú magyar szabadalmi leírás 2. példája említ, a hemiszulfát-he-2 mihidrát, míg más vegyületeket amorf citrát, szulfát vagy szabad bázisként említenek meg. A (II) képletű vegyület és a 830 158 számú belga szabadalmi leírásban leírt más vegyületek három alapvető szerkezeti jellemzővel rendelkeznek, egy hidrazino-csoporttal, két egymáshoz kapcsolódó nitrogénnel a heterociklusos gyűrűben és egy szekunder amino-csoporttal, és amelyek mono-, di- és tri-sókat alkotnak monobázikus savakkal, továbbá megfelelő sókat képeznek dibázikus savakkal, ide számítva az említett hemiszulfátot is. Ezek a vegyületek könnyen alkotnak olyan sókat, amelyek szilárd kristályos állapotban oldószert tartalmaznak a kristályokban, miként a (II) képletű hemiszulfát-hemihidrát-vegyület. Azt találtuk, hogy a (II) képletű racemát-vegyület egy jellegzetes sóformája értékes tulajdonságokat mutat gyógyszerkészítmények alakjában és olyan gyógyászati hatása van, amilyet más vizsgált sók nem mutatnak. Felismertük, hogy a (II) képletű racemát olyan kristályos dihidroklorid-monohidrátot alkot, amely különösen stabil, nem-higroszkópos szilárd anyag jói tablettázható és megfelelő oldószerekből nagy hozammal, jól átkristályosítható. Ez a kristályos szilárd anyag körülbelül 1,1 mól (4,5 súly%) kristályvizet tartalmaz és a Karl Fischer módszerrel vagy termogravimetriásan (Perkin—Elmer TGS/1) végzett elemzés e víztartalomnak megfelelő állandó eredményeket ad. Ezzel szemben a (II) képletű racemát-vegyület szilárd hemiszulfát-hemihidrátja hajlamos arra, hogy állás közben elbomoljon a higroszkópia vagy más ok miatt, ezenkívül e hemiszulfát kristályoldószerének a mennyisége szabványos körülmények között történő kristályosítás után olyan víztartal-5 10 15 20 25 30 181959
