181920. lajstromszámú szabadalom • Eljárás n-(tre-3-amino-2-hidroxi-butanoil)-amino-ecetsavak előállítására

(19) HU

MAGYAR

NÉPKÖZTÁRSASÁG

SZABADALMI

LEÍRÁS

(11)

181920

Nemzetközi osztályozás:

Bejelentés napja: (22) 1979. XI. 22. (21) (NI—230)

(51) NSZO3

Imt

Elsőbbsége: (32) 1978. XII. 13. (31) (153157/1978)

C 07 C 103/52

(33) Japán

( Szíhióclm] Tár * . ')

ORSZÁGOS

TALÁLMÁNYI

HIVATAL

Közzététel napja: (41) 1983.1. 28. (42) Megjelent: (45) 1986. IV. 30.

(72) Feltalálók: (71) Szabadalmas:

Umezawa Hamao, vegyész, Tokió, Japán; Aoyagi Takaaki, vegyész, Kanagawa-ken, Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha, Japán; Shirai Tadashi, vegyész, Tokió, Japán; Nishizawa Rinzo, vegyész, Tokió, Tokió, Japán Japán; Suzuki Masao, vegyész, Tokió, Japán; Saino Tetsushi, vegyész, Saitama-ken,

Japán

^Eljárás N-(treo-3-amÍRO-2-hidroxi-butanoil)-amino-ecetsavak

előállítására

1

A találmány tárgya eljárás N-(treo-3-amino-2-hidroxi-butanoil)-amino-ecetsavak előállítására.

A találmány szerint előállított legtöbb N-(treo-3-amino-2- -hidroxi-butanoil)-aminoecetsav ismert a 4029 547 és a 4 052 449 számú amerikai egyesült államokbeli, valamint az 5 1 510 477 és az 1 540 019 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásból.

Például az N-[(2S,3R)-3-amino-2-hidroxi-4-fenil-butanoil]-(S)-leucin (a továbbiakban besztatin) minimális toxicitású anyag, amelyet Streptomyces olivoreticuli tenyészet szűrleté- 10 bői izolálunk, és amely aminopeptidáz B inhibitor hatású,

(4 029 547 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). H. Umezawa és társai azt találták, hogy a fenti anyag immun válaszra például késleltetett hiperesztéziára kiváló hatást mutat, aktiválja az in vivo védekezési mechanizmust 15 és gátló hatást fejt ki a rákra is (117 435/1977 számú japán közzétételi irat) és így a vegyület hasznos gyógyszernek ígérkezik.

Ismeretes, hogy a besztatinon kivül számos N-(3-amino-2- -hidroxi-butanoil)-aminoecetsav ugyanúgy vagy még jobban 20 gátolja az aminopeptidáz B-t, mint a besztatin és szintetikus eljárás található az 1 510477 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban a fenti vegyületek előállítására. A brit szabadalmi leírásban azonban a (2S,3R)-3-amino-2-hidroxi-vajsavat, a besztatin közbenső termékét az 1. reakcióvázlat szerint 25 állítják elő és az eljárás az alábbiakban részletezett hátrányokkal rendelkezik.

Az 1. reakcióvázlat szerint az (10) képletű (R)-fenil-alanint (2) képletű benzü-oxi-karbonil-származékká alakítják, melyet diciklohexilkarbodiimid jelenlétében 3,5-dimetil- 30

2-pirazollal kondenzálnak. A kapott 3 képletű 3,5-dimetil-pirazolidot lítium-alumínium-hidriddel (4) képletű benzil-oxi-karbonil-(R)-fenil-alaninallá redukálják, melyet nátrium-hidrogén-szulfittal történő reakcióval a megfelelő (5) képletű adukttá alakítanak. A kapott terméket cianiddal reagáltatva (6) képletű ciánohidrin keletkezik. A fenti származékot savas körülmények mellett (7) képletű (2RS,3R)-3- -amino-2-hidroxi-4-fenü-vajsawá hidrolizálják, melyet ismét benzil-oxi-karbonilezőszenel reagáltatva (8) képletű (2RS,3R)-3-benzil-oxi-karbonilamino-2-hidroxi-4-fenil-vajsawá alakítanak. A savat frakcionáltan kristályosítják és így brucin alkalmazásával (9) képletű (2S,3R)-3-benzil-oxi-karbonil-amino-2-hidroxi-4-fenil-vajsavat állítanak elő.

Bár a fenti eljárást laboratóriumi méretekben problémamentesen meg lehet valósítani, nagyüzemi termelésre nem alkalmas, mivel az eljárás az igen költséges nem természetesen előforduló aminosavat, az (R)-fenil-alanint alkalmazza, továbbá a pirazolid redukciójához szükséges lítium-alumínium-hidrid igen gyúlékony, továbbá a ciánohidrin szintéziséhez szükséges cianid pedig igen mérgező. A fentiek figyelembevételével a találmány célja az volt, hogy a fenti hátrányok kiküszöbölésével egy nagyüzemi gyártásra alkalmas eljárást dolgozzunk ki. A találmány szerinti eljárással költséges aminosav, például (R)-fenil-alanin és cianid használata nélkül jó termeléssel kapjuk a végterméket.

A találmány tárgya eljárás N-(treo-3-amino-2-hidroxi-butanoil)-amino-ecetsavak és észtereik előállítására oly módon, hogy

— valamely I általános képletű N-védett-2-oxo-etilamin származékot — ahol R, jelentése naftilcsoport vagy (1)

181920