181911. lajstromszámú szabadalom • EljárásÓ-fluormetil-Ó-amino-alkánkarbonsavak és észtereik előállítására
(19) HU MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS ÓD 181911 Nemzetközi osztályozás: w Bejelentés napja: (22) 1978. V. 30. (21) (ME—2169) Elsőbbsége: (33) 1977. VI. 1. (802 389, 802 391) Amerikai Egyesit Államok (51) NSZO3 C 07 C 101/10: C 07 D 209/20; C 07 D 233/64 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: (41) (42) 1983.1. 28. Megjelent: (45) 1986. IV. 30. í Szabadalmi Tár ^ j Feltalálók: (72) Szabadalmas: (73) Kollonitsch Janos vegyész, Westfield, New Jersey, Merck & Co., Inc., Rahway, Patchett Arthur Allan vegyész, Cranford, New Jersey, New Jersey, Marburg Stephen vegyész, Metuchen, New Jersey, Amerikai Egyesült Államok Amerikai Egyesült Államok (54) Eljárás a-fluormetil-a-amino-alkánkarbonsavak és észtereik előállítására 1 A találmány tárgya eljárás új, helyettesített a-fluormetil-a-amino-alkánkarbonsavak és észtereik előállítására. Ezek az új vegyületek értékes biológiai hatásúak, így többek között dekarboxiláz-inhibícióra képesek. A J. Org. Chem., 40, 3808—3809 (1975) szakirodalmi 5 helyről ismertté vált már egy helyettesítetlen a-fluormetil-a-amino-alkánkarbonsav, mégpedig a VI képletö 2-fluormetil-alanin. E szakirodalmi helyen azonban nem tesznek arról említést, hogy e vegyületnek valamilyen biológiai hatása lenne. A vegyület egyébként 2-hidroximetil-alanin fluorde- 10 hidroxilezése útján állítható elő. A 737907 számú kanadai szabadalmi leírásból, .illetve Goodman és munkatársai „The Pharmacological Basis of Therapeutics” c. könyvének 577. oldaláról (a könyv 1970- ben a MacMillan Company New York-i kiadó gondozásá- 15 ban jelent meg) ismeretessé vált, hogy az a-metil-aminosavak, így például az L-a-metil-3,4-dihidroxifenil-alanin (ametil-dopa, egy vérnyomáscsökkentő gyógyszer) dekarboxilázt inhibitáló hatásúak. Azt találtuk, hogy a racém vagy optikailag aktív I általa- 20 nos képletű vegyületek — ahol R jelentése 3,4-dihidroxi-benzil-, 4-hidroxi-benzil-, 3-hidroxi-benzil-, 3-amino-propil-, 2-karboxi-etil-, imidazol-4-il-metil-, indol-3-il-metil- vagy 3-(l-guanidil)-propilcsoport, és 25 R, hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent —, valamint gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóik dekarboxiláz enzimeket inhibitáló hatásúak, mégpedig hatásuk szignifikánsan jobb az a-metil-amino$avak hatásánál. 30 2 Az I általános képletű vegyületek szervetlen vagy szerves savakkal képezhetnek gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sókat. Szervetlen savként a sóképzéshez előnyösen halogénhidrogéneket, például hidrogén-kloridot, hidrogén-jodidot vagy hidrogén-bromidot, továbbá kénsavat és foszforsavakat használhatunk. A leginkább előnyösnek a halogénhidrogénekkel, különösen a hidrogén-kloriddal végzett sóképzést tartjuk. Az I általános képletű vegyieteknek királis centrumuk van és így optikaiig aktív fonnák, azaz optikái izomerek formájában fordulhatnak elő. Ezeket az izomereket hagyományos módon az L és D, (+) és (-), 1 és d, S és R szimbólumokkal, illetve ezek kombinációival jelölhetjük. Ahol a vegyület nevénél vagy képleténél nem utalunk egyik izomerre sem, akkor az adott név vagy képlet egyaránt vonatkozik az egyes izomerekre, illetve izomerkeverékekre és racemátokra. Az S-izomer konfigurációjú vegyieteket tartjuk a leginkább előnyöseknek. Miként említettük, Rt hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent. Az utóbbi csoportra példaképpen megemlíthetjük a metil-, vagy az etilcsoportot. Rt leginkább előnyös jelentése a hidrogénatom. Az I általános képletű vegyietek egy további előnyös csoportját alkotják a ül általános képletű vegyietek—ahol R, jelentése a fenti —, illetve ezek közi az R, helyén hidrogénatomot hordozó vegyiét kiönösen előnyös. Az I általános képlet iá eső előnyös vegyiét a IX, X, XII vagy XIII képletű vegyiét. A találmány szerinti vegyietek fiziológiai vagy kemoterápiái hatásúak. A legtöbb esetben ezeknek a vegyieteknek a 181911
