181843. lajstromszámú szabadalom • Eljáás pszichofarmakológiailag aktív ACTH-származékok előállítására

MAGTAB

NfiPKÖZTARSASAG

SZABADALMI

LEfRAS

181843

Bejelentés napja: 1977. VII. 12. (AO-450)

Hollandiai elsőbbsége:

1976. VII. 12. (76.07684)

Nemzetközi osztályozás:

NSZ03:

C 07 C 103/52

OKSZAGOS

TALÁLMÁNYI

HIVATAL

Közzététel napja: 1983. I. 28. Megjelent: 1985. VI. 28.

Feltalálók: Szabadalmas:

Greven Hendrik Marie vegyész, Heesch, Dr. de Wied David vegyész, Bilthoven, AKZO N. V., Arnhem, Hollandia Hollandia

Eljárás pszichofarmakológiailag aktív ACTH-származékok

előállítására

1

A találmány tárgya eljárás az új I általános képletü [ A-NH—CH(Rj )-CO-NH-CH(R2 )-CO -L-Q-D-Lys—Z] ACTH-származékok - ahol

A jelentése H-(L)Met, H-(L)Met(-H)), H- 5 -(L)Met(->02), dezamino-Met, dezamino-Met (-*0), dezamino-Met(-»02 ) vagy a H2N-B-CO—képletű csoport,

B jelentése etilén vagy izobutilén-csoport,

Q jelentése —NH—CHR—C0- képletű aminosav 10 maradék, — ahol

R jelentése metil-, izopropil- vagy izobutil-p-hidroxifenilmetilcsoport, 3-indolilmetil- vagy benzil-csoport,

Rt és R2 jelentése vagy metil-, izopropil-, vagy izo- is butil-csoport és

Z jelentése N—(2-feniletil)-amino-, N-(/3-indoliletil)-amino-csoport, N-(2-fenilizopropil)-amino-,

N -( 3 -fenilpropil)-amino-, N-(p-hidroxifeniletil)-aminocsoport, 20

L—Trp-OH, L-Phe—OH, vagy L-Phe—Gly— —OH— és 1—4 szénatomos alkilészterei és savaddíciós sói előállítására.

A találmány szerint előállított peptidek és pepiid- 25 származékok értékes pszichofarmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Különösen a feltételes menekülési reakció extinkcióját gátolják és ennek eredményeképpen különösen alkalmasak a vegyületek bizonyos szellemi rendellenességek kezelésére olyan ese- 30

2

tekben, amelyeknél az agyműködést kell serkenteni, például szenilitás vagy más öregkori fogyatékosság esetén.

Az Eur. J. Pharmacol. 2, 14 (1967)-ból ismeretes, hogy a természetes adrenokortikotrop hormonok bizonyos peptid szakaszai (ACTH) késleltetik a feltételes menekülési reakció extinkcicját. Ebben a vonatkozásban az ACTH 4—10 aminosavszekvenciáját tartalmazó peptid a legkisebb aktív peptid szakasz.

A fent említett pszichofarmakológiai tulajdonságokon kívül a 4-10 ACTH aminosav-szekvenciájú ACTH peptid kis MSH (melanofor stimuláló hormon) aktivitással is rendelkezik, ahogy ez ennél az ACTH fragmentumnál szokásos. Bár még nem teljesen ismeretes az MHS aktivitást mutató peptid alacsony dózisával elérhető hatás, kutatást folytattunk olyan peptidek irányában, melyek legalább azonos pszichofarmakológiai hatásúak, de MSH aktivitásuk nincs vagy csak alacsony.

A 3 853 836 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban leírják, hogy a 4-10 aminosav szekvenciájú ACTH a pszichofarmakológiai aktivitás szempontjából nem lényeges és ez a hatás egy sokkal rövidebb pepiidnek, mégpedig a 4-6 ACTH-nak tulajdonítható. Továbbá úgy tűnik, hogy a hatás csökkenése nélkül az N-terminális L—Met aminosavat D-Met, L— vagy D—Met(-HO), L- vagy D-Met(-+02), dezamino—Met—(-+0), dezamino-181843