181780. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefém-4-karbonsavszármazékok előállítására közbülső vegyületek előállítására
MAOYAR SZABADALMI 181780 NÉPKÖZTÁRSASÁG LEÍRÁS Bejelentés napja: 1980. III. 05. (513/80) Nemzetközi osztályozás: NSZ03 : 4 Uniós elsőbbsége: 1979. III. 06. (79 01774), Hollandia C 07 D 501/24 /<^ .tm * e ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1983. II. 28. Megjelent: 1985. V. 31. * ' :'■■■ ß Feltaláló: Bruynes Cornells Adrianus vegyész, Koudekerk a/d Rijn, Hollandia Szabadalmas: Gist-Brocades N. V., Delft, Hollandia Eljárás cefém-4-karbonsavszármazékok előállítására szolgáló közbülső vegyületek előállítására 1 2 A találmány tárgya eljárás olyan új 3-bróm-metil-7-amino-3-cefém- 4-karbonsavszármazékok előállítására, amelyek ismert és új antibiotikumok szintéziséhez közbülső vegyületekként használhatók. A találmány szerinti új vegyületek szerkezetét az I általános képlet fejezi ki; ebben a képletben Ri benzamido-, formamido-, fenilacetamido- vagy fenoxiacetamidocsoportot, R2 hidrogén- vagy brómatomot és R3 egy II általános képletű szililcsoportot jelent, és ebben az utóbbi csoportban R’, R” és R’” egymástól függetlenül legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoportot vagy halogénatommal 15 szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelentenek. Az 1- és 7-helyzetben levő szubsztituensek /3-konfigurációjúak. Az I általános képletnek megfelelő szerkezetű ve- 20 gyületeket régebben, többek között a 70.04479, 70 12532 és 72 12992 számú holland nyilvánosságra hozott szabadalmi bejelentésekben már ismertettek; ezeknek a vegyületeknek a képletében R2 rendszerint hidrogénatomot jelent, és R3-at könnyen 25 hidrolizálható észtercsoportként definiálják. Az elsőként említett leírásban ez az észtercsoport mindig közönséges karbonsavészterekből származik, a két másik leírásban megemlítik ugyan az illető karboxilcsoportnak szililçsoporttal való védelmének lehető- 30 181280 ségét, de ténylegesen aligha alkalmazták. Ezekben az ismert leírásokban egyáltalán nem említenek meg, vagy kifejezetten nem jellemeznek olyan I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R3 II 5 általános képletű szililcsoportot jelent. Az előbb említett típusú vegyületekben a szililcsoporttal való védés használata határozottan előnyösebb, mint a szokásos karbonsav-védőcsoportok alkalmazása, főleg azért, mert a szilil-védőcsoportot 10 nagyon egyszerűen, azaz in situ végzett hidrolízissel lehet eltávolítani, például közvetlenül azután, hogy a 3’-helyzetben levő brómatomot egy másik szubsztituenssel helyettesítettük; ezt a továbbiakban részletesen ismertetjük. Azok az I általános képletű 3’-bróm-szubsztituált vegyületek, amelyek képletében R2 hidrogénatomot jelent, ismert és új antibiotikumok előállítási eljárásaiban felhasználható közbülső vegyületek, mert a brómatomot a 3’-helyzetben ismert - és rendszerint egyszerű - módon lehet olyan nukleofil szubsztituenssel kicserélni, amely szubsztituenst a megfelelő szubsztituálatlan dezacetoxicefalosporinok 3-metilcsoportjába közvetlenül bevezetni nem lehet. Azokat az I általános képletű 2,3’-dibróm-szubsztítuált dezacetoxicefalosporinokat tehát, amelyek képletében R2 brómatomot jelent, viszonylag egyszerű módon lehet részlegesen brómmentesíteni, és ezáltal a 2-helyzetű brómatomot hidrogénatommal helyettesíteni, amint a 78200174.7 számú európai szabadalmi leírás ismerteti. így tehát az I !
