181766. lajstromszámú szabadalom • Eljárás D-6-n-propil-8-alfa-metil-merkapto-metil-ergolin előállítására
MAGYAR NAPKOBTARSASAG SZABADALMI LEÍRÁS 181766 JfÉf| Bejelentés napja: 1980. IX. 29. (2373/80) Ncmietköii osztályozás: NSZO3 : Amerikai Egyesült Államok-beli elsőbbsége: 1979. X. 01. (80,768) C 07 b 457/02 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1983. II. 28. Megjelent: 1985. V. 31, f Szabadalmi Tár V# _ , AJDOf Feltalálók: Kornfeld Edmund Carl vegyész, Bach Nicholas James Indiana, Amerikai Egyesült Államok Szabadalmas: vegyész, Indianapolis, Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, Amerikai Egyesült Államok E$árás D-6-n-propil-8-alfa-m«til-m#rknpto-metil-ergolin előállítására 1 A találmány tárgya eljárás az új, gyógyászatilag aktív D-6-n-propil-8-alfa-metil-merkaptometil-ergolin előállítására. Ez a vegyület emlősökben csökkenti a prolaktin-szintet, ezáltal hasznosak a Parkiníon-kórban szenvedő betegek tüneteinek enyhítésében. 5 A 4 166 182 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban a D-6-n-propil-8-béta-’metoxi-metil-ergolin és a D-6-n-propil-8-béta-metil-merkapto-metil-ergolin előállítását írják le. Az utóbbi gyógyszer a pergolid nevet kapta, és jelenleg klinikai 10 kipróbálás alatt áll a Parkinson-kór gyógyításában, valamint prolaktin inhibitorként. A találmány tárgya eljárás a D-6-n-propil-8-alfa-metil-merkapto-metil-ergolin vagy az említett vegyület gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójának 15 előállítására. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy a D-6-n-propil-8- alfa-mezil-oxi-metil-ergolint a metil-merkaptán nátriumsójával reagáltatjuk, majd a terméket kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható savaddídós sójává alakítjuk. 20 A találmány szerint a savaddíciós, gyógyászatilag elfogadható sók a következő szervetlen savakból származhatnak: sósav, salétromsav, foszforsav, kénsav, hidrogénbromid, hidrpgánjodid, salétromossav, foszforossav és hasonlók, valamint a következő, nem- 25 -toxikus, szerves savakból, mint az alifás mono- és dikarbonsavak, fenil-szubaatituált alifás savak, alifás hidroxi-karbonsavak és alifás hidroxi-dikarbonsavak, aromás savak, alifás és aromás szulfonsavak, stb. Tehát a gyógyászatilag elfogadható sók közé tar- 30 2 tozik a szulfát, piroszulfát, biszulfát, szulfit, biszulfit, nitrát, foszfát, monohidrogénfoszfát, dihidrogénfoszfát, metafoszfát, pirofoszfát, klorid, bromid, jodid, fluorid, acetát, propionát, dekanoát, kaprilát, akrilát, formiát, izobutirát, kaprát, heptanoát, propiolát, oxalát, malonát, szukcinát, szuberát, szebacát, fumarát, maleát, mandelát, butin-l,4-diolát, hexin-l,6-dioát, benzoát, klorobenzoát, metil-benzoát, dinitro-benzoát, hidroxi-benzoát, metoxi-benzoát, italát, tereftalát, benzolszulfonát, toluol-szulfonát, klórbenzol-szulfonát, xilol-szulfonát, fenil-acetát, fenil-propionát, fenil-butirát, citrát, laktát, béta-hidroxi-butirát, glikollát, malát, tartarát, metánszulfonát, propánszulfonát, naftalin-l-szulfonát, naftalin-2-szulfonát és a hasonló sók. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös foganatosítási módja szerint az alábbi módon járunk el. A lizergsavat, azaz a D-6-metil-8-béta-karboxi-9-ergolént nemesfém katalizátor (például platina katalizátor) felett hidrogénezzük, igy kapjuk a megfelelő D-6-metil-8-béta-karboxi-ergolint. Savas metanollal végzett észtéresítéssel kapjuk a megfelelő 8-béta-metoxi-karbonil-származékot. Ezt a vegyületet ciánbromidos kezeléssel N-demetilezzük (a metilcsoportot cianiddal helyettesítjük), majd a kapott 6-ciano-származékot cinkkel és ecetsavval redukáljuk. A következő lépésben a 8-béta-metoxi-karbonil-ergolint propil-jodiddal alkilezzük a 6-os helyzetben, így kapjuk a megfelelő D-6-n-propil-8-béta-metoxi-karbonil-ergolint. 181166
