181759. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidroergotamin- vagy dihidroergotxin-metán- vagy -etánszulfonát stabil vizes-alkoholos adatainak az előállítására
MAGTAB NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI 181759 LEÍRÁS SZOLGALATI TALÁLMÁNY A Bejelentés napja: 1980. IX. 17. (2286/80) Nemzetközi osztályozás: NSZ03: A 61 K 31/48 Közzététel napja: 1983.1. 28. //o- -yv*' OKSZAGOS ' TALÁLMÁNYI HIVATAL Megjelent: 1985. IV. 30. h :■ / Feltalálók: Szabadalmas: dr. Takácsi Nagy Géza okleveles gyógyszerész 30%, dr. Szepesi Gábor okleveles Richter Gedeon Vegyészeti gyógyszerész, okleveles vegyészmérnök 25%, dr. Gazdag Mária okleveles Gyár Rt., Budapest gyógyszerész 25%, dr. Kovács Péter okleveles gyógyszerész 20%, Budapest Eljárás dihidroergotamin- vagy dihidroergotoxin-metán- vagy -etánszulfonát stabil vizes-alkoholos oldatainak az előállítására 1 2 A találmány tárgya eljárás a dihidroergotaminvagy dihidroergotoxin-metán- vagy -etánszulfonát többértékű alifás alkoholt és/vagy ilyen alkohol polimerjét és adott esetben etanolt tartalmazó vizes oldószereleggyel készített gyógyászati felhasználásra s alkalmas, stabil oldatainak az előállítására. A megfelelő természetes anyarozs-alkaloidok katalitikus hidrogénezése útján előállított dilrdro-származékok kedvező farmakológiai tulajdonságaik alapján igen széles körben kerülnek gyógyászati al- 10 kalmazásra. Gyógyászati alkalmazás szempontjából különösen az ergokrisztin, ergokomin, a- és 0-ergokriptin elegyéből álló ergotoxinnak, az ergotamin-csoportba tartozó alkaloidok közül pedig elsősorban magának az ergotaminnak a dihidro-származékai 15 jönnek tekintetbe. Ezeket a hidrogénezett anyarozs-alkaloidokat leginkább savaddíciós sóik, főként metánszulfonátjuk orális úton, cseppek alakjában történő beadásra alkalmas vizes vagy vizes-alkoholos oldatai alakjában 20 alkalmazzák, amelyek a hidrogénezett anyarozs-alkaloidok említett sóit általában 0,1-0,5 súly%, előnyösen 0,1 -0,2 súly% koncentrációban tartalmazzák. Az ilyen vizes, illetőleg vizes-alkoholos oldat alak- 25 jában előállított készítmények esetében azonban komoly nehézséget jelent, hogy a víztartalmú közegben oldott hidrogénezett anyarozs-alkaloidok stabilitása nem kielégítő, mert az oldatokban izomerizációs és bomlási reakciók lépnek fel. A hidrogéné- 30 zett anyarozs-alkaloidok és savaddíciós sóik vizes, vagy víztartalmú közegben hajlamosak a molekula peptid-részében végbemenő aci-átrendeződésre és hidrolitikus bomlás következtében dihidrolizergsav-amid és dihidrolizergsav képzésére. Emellett az indol-gyűrű oxidativ változást is szenvedhet, ami az oldatok sárga elszíneződésében nyilvánul meg. Ezek a bomlási folyamatok azt eredményezhetik, hogy az oldat stabilitása nem éri el az általában megkívánt mértéket, vagyis hatóanyagtartalma a deklarált eltarthatósági idő alatt a megengedett 10%-nál nagyobb mértékben csökken [vö.: Karl Thoma, Arzneimittelstabilität, Frankfurt a.M., 1978], E nehézségek kiküszöbölésére és a vizes közegben oldott hidrogénezett anyarozs-alkaloidok stabilitásának biztosítására már számos kísérlet történt; ezekben főként az oldat víztartalmának korlátozásával és szerves oldószerek oldószerként való alkalmazásával igyekeztek az oldat stabilitását fokozni. így a 842 346 számú belga szabadalmi leírás szerint a hidrogénezett anyarozs-alkaloidokat, mint dihidroergotoxiat vagy dihidroergotamint vagy savaddíciós sóikat farmakológiai szempontból elfogadható szerves oldószerben, például etanolban, propilénglikolban, glicerinben, polietilénglikolban vagy ezek elegyében oldják, legfeljebb 40%, előnyösen legfeljebb 3% víztartalommal. Hasonló módon a 171 514 számú magyar szabadalmi leírás szerint a hidrogénezett anyarozs-alkaloidok savaddíciós sóit legfeljebb 18, előnyösen legfeljebb 3 szénatomos, egy- vagy 181759
