181739. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új digoxin-származékok előállítására

MAGYAR

nëpkOztArsasAg

SZABADALMI

LEÍRÁS

181739

Bejelentés napja: 1980. VI. 27. (1607/80)

Nemzetközi osztályozás:

NSZ03 :

ORSZÁGOS

Uniós elsőbbsége:

1979. VI. 28. (P 29 26 026.2) Német Szövetségi Köztársaság

C 07 J 41/00

f Ov v<*t~ l . Szabadalmi Tár. * Q

TALÁLMÁNYI

HIVATAL

Közzététel napja: 1983. I. 28. Megjelent: 1985. IV. 30.

. .V,

' ÜÍ.AJDON AJ'*'

Feltalálók: Szabadalmas:

dr. Kaiser Fritz vegyész, Lampertheim, dr. Koch Klaus vegyész, Mannheim, Boehringer Mannheim GmbH.,

prof. dr. Schaumann Wolfgang farmakológus, Heidelberg, dr. Woigtlände Wolf- Mannheim,

gang vegyész, Viernheim, Német Szövetségi Köztársaság Német Szövetségi Köztársaság

Eljárás új digoxin-származékok előállítására

1

A találmány tárgya eljárás I általános képletű új

12-dehidro-digoxin-oximok- ahol

Rí és R2 azonosak vagy különbözők, és jelentésük 5 hidrogénatom, rövidszénláncú alkanoil- vagy rövidszénláncú alkil-csoport, valamint R, és R2 együtt 2-5 szénatomos alkilidén-csoportot is jelenthet;

R3 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú al- 10 kil-, illetve fenil-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport

os hatóanyagként ezeket tartalmazó, szívelégtelenség ellen hatásos gyógyszerkészítmények előállítására.

15

Alkanoilcsoportokon 1-3 szénatomos alkanoilcsoportok értendők, előnyösen az acetilcsoport.

Alkilcsoportként 1—3 szénatomos alkilcsoportok jönnek számításba, előnyösen a metilcsoport, és fenilalkil-csoportként a fenilcsoporttal szubsztituált 20 1-3 szénatomos alkil-csoportok, előnyösen a benzilcsoport. Alkilidén-csoporton előnyösen etilidén-, 1-propilidén-, vagy 2-propilidén-csoport értendő.

A találmány szerinti eljárással az I általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy önmagá- 25 ban ismert módon II általános képletű vegyületeket

— ahol

Rí és R2 jelentése az előbb megadottakkal azonos - inert oldószerekben oldva valamilyen III 30

2

általános képletű hidroxil-amin-hidrokloriddal — ahol

R3 jelentése az előbb megadottakkal azonos — reagá1 tatunk valamilyen gyenge bázis jelenlétében.

A II általános képletű vegyületeket előnyösen bázikus oldószerekben, például dimetil-anilinben, trietil-aminban, piridínben, adott esetben rövidszénláncú alkoholokkal, előnyösen etanollal készült elegyben reagáltatjuk, miáltal pótlólagos bázis-hozzáadás »zükségtelen. A reakció szobahőmérséklettől az oldószer forráspontjáig terjedő hőmérséklettartományban 72 óra és 1 óra közötti időtartam alatt megy végbe.

A végtermékek tiszta állapotban való előállítása átkristályosítással illetve kromatográfiás elválasztással vagy többszörös megosztást követő kristályosítással törtérik.

Adott esetben az R( és R2 alkanoilcsoportoknak a végtermék digitoxózba való bevitele a 12-helyzetű oximálást követően is elvégezhető ismert módszerek szerint, így valamilyen aktív savszármazékkal, például sav-kloriddal ortoészterrel, vagy savanhidriddel való reagáltatással.

Az I általános képletű vegyületek új vegyületek. A digoxinnal és ennek megfelelő származékaival ellentétben ezek túlnyomórészt extrarenalisan választódnak ki, és így a szívglikozidok-terápiájában, különösen csökkent veseműködésű betegek esetében,

181739