181731. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-[D-2-D-2-amino-3-N-metil-karbamoil-propion-amido)-2-p-hidroxi-fenil acetamido]-penicillánsav tisztítására
MAGTAB NËPK0ZTAB8ASAG SZABADALMI LEÍRÁS 181731 Cg) Bejelentés napja: 1980. IX. 10. (2214/80) Japán elsőbbsége: 1979. IX. 11. (54-117030) Nemzetközi osztályozás: NSZO3 : B 01 D 15/08, C 07 D 499/44 OBSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1983.1. 28. Megjelent: 1985. IV. 30. Feltalálók: Szabadalmas: Nakamuia Etsumi vegyész, Osaka-fu, Suzuki Takashi vegyész, Hyogo-ken, Tanabe Seiyaku Co., Ltd., Yanagida Tadasu vegyész, Osaka-fu, Yamamura Minehiko vegyész, Hyogo-ken, Osaka-fu, Japán Japán Eljárás 6-{ D-2-( D-2-amino-3-N-metil-karbamoil-propionamido)-2-p-hidroxi-fenil-acetamido]-penicillánsav tisztítására 1 2 A találmány tárgya eljárás 6-[2-(D-2-amino-3-N-metil-karbamoil-propionamido)- 2-p-hidroxifenil-acetamido]-penicillánsav (a továbbiakban „N’-metil-D-aszpariginil-amoxicillin”-nek nevezzük) tisztítására. Az N’-metil-D-aszpariginü-amoxicillin félszinteti- 5 kus penicillin, amely jelentékeny gátló hatással rendelkezik Gram-negatív és Gram-pozitív mikroorganizmusokkal szemben. Ismert, hogy az N’-metil-D- aszpariginil-amoxicillint a 6-amino-penicillánsavnak vagy D - 2 -( D -2-amino-3-N-metil-karbamoil-propionamido)- 10 2-p-hidroxifenil-ecetsawal való kondenzációja során (i) vagy amoxicillinnek D-2-amino-3-N-metil-karbamoil-propionsawal való kondenzációjával (ii) (4 053 609 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás) állítják elő. Az említett eljárások IS szerint előállított N’-metil-D-aszpariginil-amoxicillin azonban elkerülhetetlenül szennyezett, például melléktermékekkel vagy kiindulási anyagokkal, így a gyógyászatban való alkalmazás céljából tisztítani kell. Az említett szennyeződések pontosabban meg- 20 határozva a következők: D-2-(D-2-amino-3-N-metil-karbamoil-propionamido)-2-p-hidroxifenil-ecetsav [a továbbiakban (A) szennyeződésnek nevezzük], penicillsav [a továbbiakban (B) szennyeződésnek nevezzük], penicillsav és N’-metil-D-aszpariginil-amoxicillin 25 kondenzációs terméke (a továbbiakban (C) szennyeződésnek nevezzük] és ismeretlen szerkezetű színes anyagok [a továbbiakban (D) szennyeződésnek nevezzük]. Ezek a szennyeződések az (i) alatt említett eljárás szerint előállított termékben vannak jelen. Az 30 (ii) alatt említett eljárással előállított N’-metil-D-aszparaginil-amoxicillinben a (B), (C) és (D) szennyeződések, valamint amoxicillin [a továbbiakban (E) szennyeződésnek nevezzük] vannak jelen. Ezideig a penicillineket és cefalosporinokat aktív szénnel vagy alumínium-oxiddal töltött oszlopon osziopkromatográfiásan, ioncserélő gyantákkal (például Amberlite CG-400, Amberlite IRA-93, Diaion WA—21, Amberlite IR—45), ioncserélő poliszacharidokkal (például dietil-amino-etil-cellulóz) vagy Sephadex-szel tisztították. Mivel azonban az (A)-(E) szennyeződések fizikai tulajdonságai nagy mértékben hasonlóak az N’-metil-D-aszpariginil-amoxicillin tulajdonságaihoz, ezekkel az ismert módszerekkel a megfelelő tisztaságú termék eléréséhez szükséges mennyiségű szennyeződés nehezen távolítható el. Amennyiben például a nyers N’-metil-D-aszpariginil-amoxiciliin tisztítását aktív szén oszlopon végezzük, a kívánt terméket csaknem az (A) vagy (E) szennyeződéssel egyidejűleg eluáljuk, majd ezt követően eluálható a (B) és (C) szennyeződés. A nyers N’-metil-D-aszpariginil-amoxicillinnek gyenge anioncserélő gyantával való tisztítása során (például Diaion WA-10, Diaion WA-21, Amberlite IRA-93, Amerlite IR—45) az (A) vagy (E), valamint legtöbb esetben a (B), (C) és/vagy (D) szennyeződések a kívánt termék nagy részével együtt eluálódnak ki. így tehát az aktív szén és a gyenge anioncserélő gyanták nem alkalmasak nagy tisztaságú N’-metil-D-aszpariginil-amoxicillin előállítására. Az alumínium-181731
