181730. lajstromszámú szabadalom • Eljárás [5-(2-tienil-hidroxi-metil)-1H-benzimidazol-2-il]-karbaminsav-metilészter előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI 181730 LEÍRÁS áÉkjfek Bejelentés napja: 1980. VIII. 22. (2083/80) Nemzetközi osztályozás: NSZO3: Amerikai Egyesült Államok-beli elsőbbsége: 1979. VIII. 23. (069 199 szám) C 07 D 235/32 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1983. I. 28. Megjelent: 1985. III. 30. Hí siabatahni Tár N*_^j^lajdoní> Feltalálók: Wen-Jen Chow Alfred vegyész, Radnor, Gyurik Robert John vegyész, Downingtown, Parish Roger Cook vegyész, King of Prussia, Pennsylvania, Amerikai Egyesült Államok Szabadalmas: Smithkline Corporation, Philadelphia, Pennsylvania, Amerikai Egyesült Államok Eljárás [ 5-(2-tienil-hidroxi-metil)-lH-benziinidazol-2-il]-karbaminsav-metilészter előállítására 1 A találmány tárgya eljárás az új [5-(2-tienil-hidroxi-metil)-lH-benzimidazol-2-il]-karbaminsav- metilészter előállítására. A vegyület mitózis-ellenes és antelmintikus hatással rendelkezik. Antelmintikus hatású 5-[(2-tenoil)-lH-benzimi- 5 dazol-2-il]-karbamátot ismertet a 3 657 267 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (lásd a XIV. példát). A vegyületet hatóanyagként tartalmazó, rosszindulatú neoplazmák ellen hatásos gyógyszerkészítményekkel a 2 608 796 számú német 10 szövetségi köztársaságbeli szabadalmi bejelentés foglalkozik. Más, a 2-karbamil-benzimidazol sorozatba tartozó heterociklusos ketonok és karbinolok szerepelnek a 4 026 936 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban. 15 A találmány tárgya eljárás az új [ 5-(2-tienil-hidroxi-metil)-l H- benzimidazol-2-il]-karbaminsav-metilészter előállítására. Az [5-(2-tienil-hidroxi-metil)-lH-benzimidazol-2- 20 -il]-karbaminsav-metilészter az [5-(2-tenoil)- lH-benzimidazol-2-il]-karbaminsav-metilészter specifikus reakciókörülmények között végrehajtott redukciójával állítható elő. A redukálást, előnyösen feleslegben vett, nátrium-bórhidriddel végezzük, vizes alko- 25 holos oldószerben, így például vizes metanol, etanol vagy izopropanol oldatban. Különösen előnyösen játszódik le a reakció izopropanol és víz 2 : 1 térfogatarányú elegyében. A kitermelés fokozható a hőmérséklet emelésével. Előnyösen 30-75 °C-on, 30 2 különösen előnyösen 55-60 °C-on vagy a reakcióelegy forráspontján dolgozunk. A reakcióidő 1/4 és 3 óra között vari. A kiindulási tenoil-vegyületnek a reakció végrehajtásának-hőmérsékletén jól kell oldódnia az alkalmazott oldószer-rendszerben. A redukció gyakorlati végrehajtása komoly akadályokba ütközött, mert a kiindulási tenoil-vegyület a legtöbb közönséges oldószerben rosszul oldódik, és a hidrogénezést elősegítő katalizátorokat a kiindulási anyagban jelenlevő kénatom szennyezi. A fentiekben részletezett reakciókörülmények között, nátrium-bórhidriddel végrehajtott redukció váratlanul jó kitermelési eredményekhez vezetett. A végtermék elkülönítése szokásos módszerekkel történhet. így eljárhatunk úgy, hogy hűtjük a reakcióelegyet, majd eltávolítjuk az oldószert. Általában a termék mosása után csak kismértékű további tisztításra van szükség. A találmány szerinti eljárással előállított vegyület optikai izomeijei formájában is létezhet. Ezek az irodalomból ismert frakcionált kristályosítással elkülöníthetők egymással, költségkímélés céljából előnyösebb azonban a közvetlenül kapott racem elegy felhasználása. A találmány szerint előállított vegyület nagyon hatásos mitózis-ellenes szer. A mitózis-ellenes aktivitás vizsgálatára általában használt vizsgálati módszerek leírása, és ezek kiértékelése a klinikai alkalmazhatóság szempontjából a következő publikációban kerül leírásra: P. Delatour és Y. Richard: 181730
