181710. lajstromszámú szabadalom • Eljárás paromomicin-származékok valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
MAGTAB népköztársaság SZABADALMI 181710 LEÍRÁS gÉÉk Bejelentés napja: 1980. VI. 06. (1430/80) Nemzetközi osztályozás: NSZ03 : Olaszországbeli elsőbbsége: 1979. VI. 07. (79 19778) C 07 H 15/22 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1983. I. 28. Megjelent: 1985. IV. 30. Ta,á,m*íw!^v. y. Szabadalmi Tár ^ ^^»»»löl-AJDONA Jy Feltalálók: Szabadalmas: Battistini Carlo vegyész, Novate Milanese, Cassinelli Giuseppe vegyész, Voghera, Farmitalia C. Erba S.p.A.. Franceschi Giovanni vegyész, Mazzoleni Rosanna technikus, Milánó, Arcamone Milánó, Olaszország Federico vegyész, Nerviano, Olaszország Eljárás paromomicin-származékok valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására 1 2 A találmány tárgya eljárás az új (I) általános képletű paromomicin-származékok és azok gyógyászatilag elfogadható sóinak előállítására. Az (I) általános képletben R| jelentése a hidrogénatom vagy klóratom. A találmány szerinti eljárást az A, B, C és D reakcióvázlat mutatja, amelyben A jelentése acilvagy benzoilcsoport, Ph jelentése fenilcsoport, Bn jelentése benzilcsoport, Bu jelentése butilcsoport. A kiindulási anyagot, az (1) képletű 4’,6’-0-ben- 10 zilidén-penta-N-benziloxikarbonil-paromomicint a 2 916 485 és a 3 065 147 lajstromszámú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban közölt természetes aminoglikozid antibiotikumból, a paromomicinból állíthatjuk elő, az S. Hanessian et al. 15 szerinti eljárással, amelyet a Tetrahedron Letters 4009 (1974) és a Cand. J. Chem., 56, 1482, (1978) című folyóiratokban közöltek. A kiindulási vegyületből O-acilezéssel vagy O-benzoilezéssel megkapjuk a (2) általános képletű hexa- 20 -O-acil vagy hexa-O-benzoil-származékot, melyben az O-benzilidén-csoportot elhidrolizáljuk. A kapott (3) általános képletű vegyületből, amely a C-4’ és C-6’ pozícióban két szabad hidroxilcsoportot tartalmaz, a 6’ helyzetben történő szelektív benzoilezéssel (4) álta- 25 lános képletű ó’-O-benzoil-származékot kapunk. Ez a kulcsfontosságú intermedier csak egy szabad hidroxilcsoportot tartalmaz, a 4’-helyzetben. A (4) általános képletű vegyületből a (6) általános képletű vegyületet a B reakcióvázlat szerint, 30 három különböző módon kaphatjuk meg. Az első módszer szerint a (4) általános képletű vegyületet szulfuril-kloriddal klórozzuk valamely bázis, célszerűen piridin jelenlétében, és a kapott (5) általános 5 képletű 4’-epi-klór-4’- dezoxi-származékot tributil-ón-bidriddel kezelve célszerűen toluolos közegben, azo-bisz-izobutironitril jelenlétében deklórozzuk. A második módszer szerint (9) általános képletű S-metil-ditio-karbonátot állítunk elő úgy, hogy a (4) általános képletű vegyületet szén-diszulfiddal, valamely erős bázissal és metil-jodiddal reagáltatjuk a T. Hayashi et al., Chem. Pharm. Bull., 26, (1978) által leírt módszer szerint. Az erős bázis célszerűen nátriumhidroxid. Az S-metil-ditiokarbonátot tributil-ón-hidriddel redukálva (6) általános képletű vegyületet kapunk. A harmadik módszer szerint (10) általános képletű S-fenil-ditiokarbonátot állítunk elő a (4) általános képletű vegyületből. Ezt feniltio-tiokarbonil-kloriddal (C6H5S—CS—Cl) reagáltatjuk valamely bázis, célszerűen piridin jelenlétében a T. Hayashi et al. által leírt módszer szerint (Chem. Pharm. Bull., 26, 1786 (1978)]. A (10) általános képletű S-fenil-ditiokarbonátot a (9) általános képletű S-metil-ditiokarbonáthoz hasonlóan a tributil-ón- hidriddel redukálva (6) általános képletű vegyületet kapunk. A (6) általános képletű vegyület vagy O-benzoilcsoportjának eltávolításával (7) képletű 4’-dezoxi-penta (N-benzíloxikarbonil)-paromomicint kapunk, melyet 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor je-181710
