181657. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ß-laktám-antibiotikumok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
(19) HU MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG h. SZABADALMI LEÍRÁS (H) 181657 Nemzetközi osztályozás : fs p Bejelentés napja : (22) 1979. IV. 25. (21) (BA—3775) Elsőbbsége: (33) 1978. (32) IV. 26. (31) (P 28 18 263.0) Német Szövetségi Köztársaság (51) NSZOj C 07 D 501/46 C 07 D 499/64 Ire ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: (41) 1982. (42) XII. 28. Megjelent : (45) 1986. június Szabadalmi Tár. j TULAJDONI—' Feltalálók: (72) Szabadalmas: (73) dr. König Hans-Bodo vegyész, BAYER AG., Leverkusen, dr. Metzger Karl Georg mikrobiológus, Német Szövetségi Köztársaság dr. Preiss Michael vegyész, Wuppertal, Német Szövetségi Köztársaság (54) Eljárás /3-Iaktám-antibiotikumok, és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására í A találmány tárgya eljárás új /3-laktám-antibiotikumok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Olyan /Maktám-vegyületek, amelyek tartalmazzák az (A) szerkezeti elemet, ahol Y egy kétvegyértékű szerves csoportot jelent, leírásra kerültek már az 52 078 891 számú japán szabadalmi bejelentésben. Ezek a vegyületek azonban nem tartalmaznak további heterociklusos csoportot. (E) általános képletű vegyületek szerepelnek a 1 770 031 számú NSZK-beli közrebocsátási iratban. A képletben Ar legalább 78 molekulasúlyú aromás csoportot jelöl. Említésre kerülnek oc-karbonil-származékok is, leírva azonban csak az Ar helyén fenilcsoportot tartalmazó vegyület metoxim-származéka van. Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű új /?-laktám-származékok — ahol B jelentése adott esetben amino-, imino- vagy terc-butoxi-karbonil-amino-csoporttal helyettesített, egy nitrogénatomot és adott esetben egy kénatomot tartalmazó, 5- vagy 6-tagú heterociklusos csoport vagy fenilcsoport ; X jelentése adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített imidazolidinonilcsoport (l-furilidén-amino-2-oxo-imidazolidinil)-karbonil-amino-csoport vagy fenil-szulfonil-amido-csoport ; Y a penicillánsav, 3-acetoxi-metil-, 3-metil-tetrazolil-tíometil-, 3-(2-metil-l,3,4-oxadiazolil)-tiometil- vagy 3 '-dezacetoxi-3 '-(2-metil-1,3,4-tiadiazol-5-il-tio)-cef-3-2 -em-4-karbonsav alapvázának hiányzó részét jelenti— széles spektrumú antibakteriális hatást mutatnak. Az (I) általános képletű vegyületekben az =N—X kötés miatt szin-anti-állás jöhet létre. Egy és ugyanannak az anyagnak a szin- és anti-formái rendszerint különböző hatású anyagok. Az előállítás módja és adott esetben a védőcsoportok minősége szerint előnyösen a szin- vagy anti-forma vagy a kettő keveréke, adott esetben túlnyomórészt az egyik formát tartalmazó képződik. Az is lehetséges, hogy az egyik formát a másikba részben vagy egészben átalakítsuk, ehhez a Lewissavak vagy protonsavak jól alkalmazhatók. A szin- és anti-formák spektrumai (például NMR, IR) és vékonyréteg kromatográfiás Rf értékei különböznek egymástól. A két formát ezért kromatográfiás eljárásokkal preparatív méretben elválaszthatjuk egymástól. A találmány szerint előállítható vegyületeket egy sor különböző eljárással kapjuk, miközben az eljárások lépései önmagukban azonosak, azonban különböző sorrendben alkalmazzuk azokat. Kiderült, hogy a következő két eljárásváltozat a legcélszerűbb. Az a) eljárásváltozat szerint a) egy (Vila) általános képletű vegyületet — ahol U egy vagy több védőcsoporttal, előnyösen terc-butoxi-karbonil-csoporttal vagy klór-acetil-csoporttal ellátott B csoportot jelent, és B és X a tárgyi körben megadott jelentésű — a karbonilcsoport — előnyösen egy klórhangyasav-alkil-észterrel végrehajtott — aktiválása után egy (VI) általános képletű vegyülettel — a képlet-5 10 15 20 25 30 181657
