181620. lajstromszámú szabadalom • Eljárás doxiciklin-hidroklorid kinyerésére
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 181620 Bejelentés napja: 1980. VI. 6. Nemzetközi osztályozás: (l 428/80) NSZO3 C 07 C 103/19 Elsőbbsége: 1979. VI. 4. (2 775 307/04) Szovjetunió ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1982. X. 28. Megjelent: 1985. XII. 31 “çps f itélmárv/i )jH Szabadalmi Tár. TULAJDON Feltalálók: Kuzakov Alexandr Dimitrovics, vegyészmérnök, 10%, Moszkva; Kropotova Natalia Valentinovna, vegyészmérnök, 14%, Moszkva; Nedorubova Tatjana Anatolievna, vegyészmérnök, 6%, Moszkva Sebersztova Natalia Viktorovna, vegyészmérnök, 10%, Moszkva; Savjakov Jurij Pavlovics, vegyészmérnök, 8%, Moszkva; Glusakov Szergej Nikiforovics, vegyészmérnök, 8%, Moszkva; Szemikolennik Leonyid Mihajlovics, vegyészmérnök, 8%, Moszkva; Sevjakova Lidia Vaszilievna, vegyészmérnök, 8%, Moszkva; Tjulaev Ivan Ivanovics, vegyészmérnök, 8%, Moszkva; Szovjetunió Lugosi György, vegyészmérnök, 20%, Göd~felső; Magyarország Szabadalmas: VNUA, Moszkva, Szovjetunió és Chinoln, Budapest, Magyarország Eljárás doxiciklin-hidroklorid kinyerésére 1 A találmány tárgya új eljárás az (I) képletü a-6-dezoxi-5- -oxi-"tetraciklin-hidroklorid (doxiciklin-hidroklorid) kinyerésére. A terápiában a doxiciklin-hemihidrát-hemialkoholát hidroklorid sója használatos. A doxiciklin az 5-oxi-tetraciklinből nyerhető kémiai átalakítással több lépésben. Az eljárás utolsó lépései a (II) általános képletü 1 la-klór-6-metilén-5-oxi-tetraciklin (klór-metaciklin) ahol R jelentése hidrogénatom vagy acilcsoport, Hal jelentése klóratom — dehalogénezése és az e'xociklikus kettős kötés redukálása, majd a reakcióelegyből a doxiciklin leválasztása általában 5-szulfoszalicilsavas sója formájában és ennek tisztítása, majd sósavas alkohollal doxiciklin-hidrokloriddá alakítása. Az eljárás megismerhető a J. Am. Chem. Soc. SJ, 2643—2649 (1963) közleményből és a 3 397 231 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból. A (II) általános képletü vegyület redukciója során jelentős mennyiségű izomer illetve bomlástermék keletkezik, mint például apó- és anhidro-tetraciklin, nem redukált 6-metilén-5-oxi-tetraciklin (metaciklin), ß-6-dezoxi-5-oxi-tetraciklin. Az a-6-dezoxi-5-oxi-tetraciklin-hidroklorid (doxiciklin-hidroklorid) széles spektrumú antibiotikum, amely Grampozitív és Gram-negatív baktériumokra, szalmonellákra, brucellákra, rikettsiákra és nagyobb vírusokra is hat. A leghatásosabb az a-izomer, ezért ennek tiszta előállítására, illetve a melléktermékek eltávolítására különböző eljárásokat alkalmaznak. így például a 3 397 231 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint a reakcióelegyhez hidrálás után szulfoszalicilsavat adnak és a kicsapódó doxiciklin-szulfoszalicilátot vízmentes metanolból, 2 melegítés alkalmazásával átkristályosítják. A végterméket úgy nyerik az átkristályosított sóból, hogy azt vízmentes, legalább 12 mólekvivalens hídrogén-kloridot tartalmazó etanolban oldják és a kapott oldatból 4—10% víz hozzáadására kristályosodik ki a doxiciklin-hidroklorid-hemihidrát-hemialkoholát. A módszer hátrányai a következők: magas hőfokon agresszív anyagokkal kell dolgozni (hidrogén-klorid vízmentes alkoholokkal készített oldatai), a reakció végrehajtásához speciális, igen drága berendezésekre van szükség, melyeket a fellépő korrózió miatt gyakran kell cserélni, és a reagensként használt oldatok is csak speciális berendezésben készíthetők el. Ezen felül a céltermék minősége nem elégíti ki a vízoldhatósággal kapcsolatos követelményeket; az előállított termék oldhatósága csak 1 :50 (leírásunk 2. példája), míg az előírt oldhatóság 1 : 3. A módszer szerint nyert termék 5—8% szennyezést tartalmaz és sötétsárga-bamás színű. A 4 061 676 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módszer továbbfejlesztett változata a 3 397 231 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírt eljárásnak. A módszer szerint a reakcióelegyben jelenlevő apó- és anhidro-szennyeződéseket úgy távolítják el, hogy az elegyet metán-szulfonsav, sósav vagy kénsav tömény vizes oldatával megsavanyítják úgy, hogy a végső savkoncentráció legfeljebb 18% legyen, majd az elegyet 30—90 percig 60—90 °C hőmérsékleten tartják. A kapott oldatot szulfonszalicilsavval kezelik, miáltal a doxiciklin nehezen oldható szulfoszalicilát formájában válik ki. Az így nyert szulfoszalicilátot 10—50% vizet tartalmazó etanolban, ekvimoláris mennyiségű trietil-amin hozzáadásával ala-5 10 15 20 25 30 181620
