181503. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,3-etiléndioxi-4,5-szeko-19-nor-androszt-9-én-5,17-dion előállítására
MAHYAß SZABADALMI 181503 NÉPKÖZTÁRSASÁG LEÍRÁS Nemzetközi osztályozás: ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Bejelentés napja: 1979. VI. 18. (SI-1701) Elsőbbsége: 1978. VI. 19. (916 443) Amerikai Egyesült Államok Közzététel napja: 1982. XI. 29. U Szabad L A+++J7_'' NSZO3 C 07 D 317/26 Megjelent: 1985. XII. 31 Feltalálók: Cooper Gary F. vegyész, Menlo Park, Van Horn Albert R. vegyész, Los Altos, Kalifornia, Amerikai Egyesült Államok Szabadalmas: Syntex (USA) Inc., Palo Alto, Kalifornia, Amerikai Egyesült Államok Eljárás 3,3-etiléndioxi-4,5-szeko-19-nor-androszt-9-én-5,17-dion előállítására 1 2 Számos értékes gyógyászati hatással rendelkező szteroid tartalmaz a 17a-helyzetben szubsztituenst, amit addíciós reakcióval visznek be a megfelelő 17-oxo-vegyületbe. Az ilyen típusú szteroidok kiemelkedően jelentős képviselője a 17aetinil-19-nor-tesztoszteron (NET), amely értékes progesztatív hatással rendelkezik. A megfelelő 17-oxo-szteroid, azaz a 19-nor-androszt-4-én-3,17-dion (NAD) előállítására eddig már igen sokféle módszert ismertettek. Az ismert eljárások túlnyomó részében a 19-nor-androszt-4-én-3,17-diont olyan biciklusos vagy triciklusos közbenső termékekből alakították ki, amelyek az adott esetben jelenlévő 17-es helyzetű oxo-csoportot védett állapotban (rendszerint az oxo-csoporténál kisebb oxidációs állapotban, például a megfelelő 17ßalkohol észtereként vagy étereként) tartalmazták (1 903 565 sz. német szabadalmi leírás). Ezekhez az ismert eljárásokhoz viszonyítva jelentős előnyöket biztosítana egy olyan eljárás 17-oxo-szteroidok előállítására, ahol közbenső termékekként a védett 17-es helyzetű oxo-csoportot tartalmazó vegyületek helyett magukat a szabad oxo-származékokat lehetne felhasználni. A találmány tárgya új eljárás az (I) képletű 3,3-etiléndioxi- 4,5-szeko-19-nor-androszt-9-én-5,17-dion előállítására a (II) képletű 3-(7aß-metil-2,3,3aa,4,5,6,7,7a-oktahidro-lH-indén-l,5-dion-4a-il)-propionsavból kiindulva. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy a (II) képletű vegyületet trimetilecetsavval (pivalinsawal) képezett vegyes anhidridjévé alakítjuk, a kapott vegyes anhidridet Grignardreagenssel addicionáltatjuk, végül a kapott terméket gyűrűzárással a kívánt (I) képletű vegyületté alakítjuk. A találmány szerinti eljárás kulcsfontosságú lépése a vegyes anhidrid és a Grignard-reagens addíciós reakciója. Azt tapasztaltuk, hogy ez a reakció rendkívül nagy hozammal szolgáltatja a megfelelő addíciós vegyületet, és a reakció hozama lényegesen nagyobb a más vegyes anhidridek felhasználásával elérhető értékeknél. A találmány szerinti szintézist az (A) reakcióvázlaton mutatják be. A szintézis első lépésében a (II) képletű ismert biciklusos dioxo-propionsav-származékot [J. Am. Chem. Soc. 85, 2135 —7 (1963)] pivalinsawal képezett vegyes anhidridjévé alakítjuk. A vegyes anhidrid előállítása során a (II) képletű savat tercier amin, előnyösen egy trialkilamin, célszerűen trietilamin jelenlétében pivaloilkloriddal reagáltatjuk. A reagensek mólarányát bizonyos határokon belül változtathatjuk ugyan, egy előnyös módszer szerint azonban a (II) képletű savat, a pivaloilkloridot és az aminvegyületet lényegében ekvimoláris mennyiségben használjuk fel. A reakciót előnyösen közömbös oldószerben, például egy éterben, így dietiléterben vagy tetrahidrofuránban hajtjuk végre. Különösen előnyös oldószernek bizonyult a tetrahidrofurán. Ha ebben a lépésben oldószerként éter-típusú vegyületet alkalmazunk, és gondoskodunk arról, hogy se a savklorid, se az aminvegyület ne legyen jelen számottevő fölöslegben, a szintézis következő lépését — azaz a Grignard-reakciót — közvetlenül a kapott reakcióelegyben, azaz a vegyes anhidrid tisztítása és a tercier amin hidrokloridjának eltávolítása nélkül hajthatjuk végre. A vegyes anhidridet körülbelül - 50 °C és +20 °C közötti, előnyösen körülbelül -30 °C és - 10 ”C közötti hőmérsékleten alakíthatjuk ki. A reakcióidő körülbelül 15 perctől 5 10 15 20 25 30 181503
