181486. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (-)-izopropil-benziloxi -malonsav-monoetilészter recemizálására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 181486 "A SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Ilii Bejelentés napja: 1979. IV. 13. (Rí—706) Nemzetközi osztályozás: NSZOj C 07 B 20/00; C 07 C 69/38 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1982. XI. 29. Megjelent: 1985. VIII. 31. Feltalálók: Dr. Szántay Csaba oki. vegyészmérnök, egyetemi tanár 18%, dr. Incze Mária oki. vegyészmérnök 17%, dr. Sóti Ferenc vegyész 16%, Dancsi Lajos oki. vegyész 17%, dr. Keve Tibor oki. vegyész 16%, Mihályfi Krisztina vegyészmérnök 16% Budapest Szabadalmas: Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt., Budapest Eljárás ( — )-izopropil-benziloxi-malonsav-monoetilészter racemizálására 1 A találmány tárgya eljárás a (-)-izopropil-benziloxi-malonsav-monoetilészter racemizálására. A gyógyászatilag hatásos és széleskörűen alkalmazott anyarozs-alkaloidok szintézise során nélkülözhetetlen lépés a racém izopropil-benziloxi-malonsav-monoetilészter enantiomerekre történő bontása, mivel a további lépésekben kizárólag a fenti vegyületnek a poláros fény síkját etanolban jobbra forgató ( + )-izomerje használható fel [vö.: P. A. Stadler és mások: Helv. Chím. Acta 52,1549 ( 1969)]. A rezolválás során természetszerűleg a felhasználható (-t-)-enantiomerrel azonos mennyiségű, felhasználhatatlan (—)-enantiomer képződik, amely az eddigiekben veszendőbe ment. Az említett értékes vegyület fele mennyiségének használhatatlanná válása nagy mértékben hátrányos az anyarozsalkaloidok szintézisének gazdaságossága szempontjából; ez a hátrány eddig nem volt kiküszöbölhető, mert nem volt ismeretes egyszerű és gazdaságos eljárás a szintézisben fel nem használható (—)-izopropil-benziloxi-malonsav-monoetilészternek az újbóli felhasználást lehetővé tevő racemizálására. A találmány ezt a problémát oldja meg annak a felismerésnek az alapján, hogy ha a (—)-izopropil-benziloxi-malonsav-monoetilésztert valamely önmagában ismert észterezési eljárással dietilészterré alakítjuk és az így kapott dietilésztert részleges hidrolízis útján ismét monoészterré alakítjuk viszsza, akkor e műveletek termékeként racém monoésztert kapunk, amely közvetlenül visszavihető a rezolválási folyamatba. Ezáltal az eddig kárbavesző ( - )-enantiomer is teljesen hasznosíthatóvá válik, ami igen jelentős önköltségcsökkenést eredményez. 2 Az ennél az eljárásnál közbenső termékként szereplő izopropil-benziloxi-malonsav-dietilészter önmagában ugyan már ismert vegyület, amelyet eddig benziloxi-malonsavdietilészter izopropilezése [P. Chang, Shao-Lan Wu: Sei. Sinica (Peking) 6, 279 (1957); C. A. 52, 2022 g (1958)] vagy pedig izopropil-malonsav-dietilészter brómozása, majd a brómozott vegyület nátrium-hidríddel és benzilalkohollal való reagáltatása [617 450 sz. belga szabadalmi leírás; C. A. 58, 13 854a (1963)] vagy benzoilperoxiddal való benzoiloxilezése, a termék szelektív hidrolízise és ezt követő benzilezése [P. A. Stadler és munkatársai: Helv. Chim. Acta 52, 1549 (1969)] útján. Az optikailag aktív vagy racém izopropil-benziloxi-malonsav-monoetilészter etilezőszerrel történő kezelés útján dietilészterré való alakítása az eddigi irodalomból nem vált ismeretessé. A találmány tehát olyan új eljárás (—)-izopropil-benziloxi-malonsav-monoetilészter racemizálására, amelynek során a poláros fény síkját etanolban balra forgató kiindulási vegyületet valamely etilezőszerrel reagáltatjuk, az így kapott dietilésztert részlegesen hidrolizáljuk. és az így kapott racém izopropil-benziloxi-malonsav-monoetilésztert a reakcióelegyből elkülönítjük. A (—)-izopropil-benziloxi-malonsav-monoetilészter dietilészterré történő átalakítása történhet például a monoetilészter lúgos közegben dietilszulfáttal vagy etiljodiddal való reagáltatása útján, de alkalmazhatunk erre a célra más önmagukban ismert észterezőszereket vagy észterező eljárásokat is. Az így kapott dietilészter részleges hidrolízise szintén önmagában ismert módon, például abszolút etanolos oldatban 5 10 15 20 25 30 181486
