181431. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tumorellenes, hatású 4-dezacetil-vinkalenkoblasztin-3-karbo -hidrazid-származékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 181431 Nemzetközi osztályozás: fQw Bejelentés napja: 1979. IV. 19. (El—850) NSZOj C 07 D 519704 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI Elsőbbsége: 1978. IV. 20. (899, 032) Amerikai Egyesült Államok Közzététel napja: 1982. XI. 29. \jít f/f •*/ í(° ; ^ J?/ HIVATAL Megjelent: 1985. VIII. 31. Feltatálók: Cullinan, George Joseph szerves vegyész, Trafalgar, Gerzon, Kőért vegyész, Indianapolis, Indiana, Amerikai Egyesült Államok Szabadalmas: Eli, Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, Amerikai Egyesült Államok Eljárás tumorellenes hatású 4-dezacetil-vinkaleukoblasztin-3-karbonhidrazid-származékok előállítására í A szakemberek számos, természetes úton Vinca roseából előállított alkaloidát találtak aktívnak állatoknál kísérletileg létrehozott rosszindulatú daganatok kezelésénél. Ezek közé tartozik a leurosin (3 370 057 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás), vinkaleukoblasztin (vinblastin), melyet 5 az alábbiakban VLB-nek nevezünk (3 097 137 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás), leuroformin (811 110 számú belga szabadalmi leírás), leurozidin (vinrozidin) és leurokrisztin (melyet az alábbiakban vinkrisztinnek nevezünk) (mindkettőt a 3 205 220 számú egyesült államokbeli 10 szabadalmi leírás ismerteti), dezoxi VLB „A” és „B” (Tetrahedron Letters, 783, 1958), 4-dezacetoxivínblasztin (3 954 773 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás), 4-dezacetoxi-3'-hidroxivinblasztin (3 944 554 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás), Ieurokolombin (3 890 325 15 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás) és a vinkadiolin (3 887 565 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás). Kettő ezek közül az alkaloidák közül, VLB és vinkrisztin, embereknél rosszindulatú daganatok, különösen a leukémiás és az ezzel rokon megbetegedések kezelésére gyógyszer- 20 ként már forgalomban van. A forgalomban lévő két alkaloidát szokásosan i.v. módon alkalmazzák. A vinka alkaloidák kémiai átalakítása meglehetősen korlátozott volt. Először, mert a molekula-szerkezetük rendkívül összetett, és olyan kémiai reakciókat, melyekkel a mole- 25 kula egy specifikus funkcionális csoportja megváltoztatható anélkül, hogy más csoportokat átalakítanánk, igen nehéz kifejleszteni. Másodszor, mert kívánatos kemoterápiás tulajdonságokkal nem rendelkező dimer alkaloidákat nyertek ki vagy állítottak elő Vinca rosea frakciókból vagy alkaloidák- 30 2 bői, és szerkezetük meghatározásából kitűnt, hogy ezek olyan „inaktív” vegyületek, melyek az aktív alkaloidákkal szoros rokonságban vannak, gyakran csak egy helyen sztereokémiailag különböznek egymástól. így anti-neoplasztikus aktivitás csak nagyon specifikus bázikus szerkezetekre korlátozódik, és annak lehetősége, hogy ezeknek a struktúrának, molekula szerkezeteknek a megváltoztatásával egy aktívabb szert nyerjünk, megfelelően csekélynek tűnik. Fiziológiailag aktív alkaloidák átalakítása eredményes volt tcbbek között a 6,7-dihidro VLB előállításánál (3 352 868 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás) és a 4-helyen (; VLB gyűrű-rendszer 4-es szénatomján — lásd a VLB számozott szerkezeti képletét) az acetilcsoportnak nagyobb szénatomszámú alkanoil-csoporttal, vagy valamely nemrokon acilcsoporttal történő helyettesítésénél is (lásd 2 392 173 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírást). Számos ilyen C—4 származék alkalmas arra, hogy Pl534 leukémiával inokulált egerek életét meghosszabbítsa. A C—4 származékok egyike, melyben a VLB 4-helyén lévő acetilcsoport egy klóracetilcsoporttal van helyettesítve, is hasznos intermedier olyan strukturálisan átalakított VLB vegyületek előállításánál, ahol a VLB 4-helyén lévő acetilcsoportot egy N,N-dialkilglicil-csoport helyettesíti (lásd 3 387 001 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírást). A VLB—3 karboxamid és karbohidrazid származékait, vinkrisztint, vinkadiolint és más vegyületeket már előállították, és tumor (daganat) elleni szerként aktívnak találták (813 168 számú belga szabadalmi leírás). Ezek a vegyületek rendkívül hasznosak, mivel például a VLB 3 karboamidjai a Ridgeway csontsarcoma és Gardner lymphosarcoma ellen aktívabbnak bi-181431
