181421. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bázikusan helyettesített benzil-amino-alkil -teofilin-származékk előállítására
IMAttVAP SZABADALMI 181421 NÉPKÖZTÁRSASÁG LEÍRÁS jdL Nemzetközi osztályozás: Bejelentés napja: 1979. VI. 22. (DE—1000) NSZO3 C 07 D 473/08 t. Elsőbbsége: 1978. VI. 23. (27 707/78) Nagy-Britannia • , ORSZÁGOS Közzététel napja: 1982. X. 28. /0<J l t Szabadalmi Tár. ' TALÁLMÁNYI V* ífcy x^2’ulajdon^^ HIVATAL Megjelent: 1985. VII. 31. Feltalálók: Dr. Klingler Kari Heinz oki. vegyész, Langen, Hitzel Franz laboráns, Mörfelden, Bickel Erich laboráns, Frankfurt/Main, Német Szövetségi Köztársaság Szabadalmas: Degussa Aktiengesellschaft, Frankfurt/Main, Német Szövetségi Körtársaság Eljárás bázikusan helyettesített benzil-amino-alkil-teofíllin-származékok előállítására 1 A találmány új eljárás bázikusan helyettesített benzil-amino-alkil-teofillin-származékok előállítására. Az (A) általános képletű vegyületek, ahol T teofillinil-(7)csoport, Alk valamely 2—4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport és R hidrogénatom vagy valamely 1—6 szénatomos alkilcsoport, n jelentése 1 vagy 2, és a fenolos hidroxilcsoportok és/vagy a bázikus nitrogénatom védve lehetnek, fontos közbenső termék a (B) általános képletű gyógyászatilag alkalmazható vegyületek előállításánál, ahol T, Alk és n jelentése a fenti megadottakkal egyezik. Ilyen (A) általános képletű közbenső termékek előállítására az 1 545 725 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban a (TV) általános képletű benzil-amino-alkilteofillinek (Illa) általános képletű halogén-ketonokkal való reakcióját ajánlják, a képletekben T és n jelentése a fenti, Hal pedig halogénatomot jelent. Ennél a reakciónál gyakran célszerű, különösen akkor, ha n = 2, a hidroxilcsoportokat acil- vagy benzilcsoportokkal védeni. Erre vonatkozó példákat a 2 136 643 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat és az Arzneimittelforschung, 27, 4—14. (1977) folyóirat ismertet. A folyóirat 13. oldalán a 4.7.1—4.7.3 pontokban a 7-{3-[2- -(,35-dihidroxifenil)-2-oxoetil-benzilamino]-propil}-teofillin előállítására megadott eljárás előnyösebb, mint az 1 545 725 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás 2. példájában ismertetett eljárás, ahol nem-védett fenolos hidroxilcsoportokat tartalmazó vegyületeket használnak. A (Illa) általános képletű közbenső termékek oxidációval szembeni érzékenysége az acetil-védőcsoport alkalmazásával megszüntethető. Ezenkívül például a 3,5-diacetoxi-a-bróm-2-acetofenon a kereskedelmi forgalomban levő 3,5-diacetoxi-acetofenon brómozása útján könnyen előállítható, míg az 1 545 725 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás 2. példájában használt 3,5-dihidroxi-a-klór-acetofe- 5 non egy négylépéses szintézissel állítható elő 3,5-dihidroxi-benzoesavból kiindulva [a 2,5-izomerre vonatkozólag lásd J. Org. Chem, 20., 38. (1955)]. A felsorolt előnyök alapján a 3,5-diacetoxi-acetofenonból kiinduló eljárás iparilag alkalmazható. A gyakorlatban 10 azonban a reagáló anyagok mennyiségének növelésekor, különösen üzem méretekben, a következő jelentős nehézségek jelentkeznek: 1. A dialkanoiloxi-acetofenon brómozásával kapott bróm-keton állandóan nagyobb mennyiségű (például 10— 15 20%) további, nagyobb brómozási fokú brómozott mellékterméket (di- és tribróm-ketont, valamint gyűrűn brómozott termékeket) is tartalmaz. Ezek a melléktermékek nem távolíthatók el kielégítő módon. 2. A szokásos brómozással kapott, (III) általános képletű, 20 szennyezett bróm-ketonnak a (IV) általános képletű aminnal való kondenzációjakor a kitermelések, különösen nagyobb mennyiségek esetén, nem kielégítőek. 3. Az így kapott, (V) általános képletű közbenső termék dezacetilezése az ezt követő hidrogénezés céljára túlságosan 25 szennyezett terméket szolgáltat. Az ennek következtében szükségessé váló átkristályosítás üzemi méretekben túlságosan veszteséges. Azt találtuk, hogy a felsorolt hátrányok kiküszöbölhetők oly módon, hogy a (II) általános képletű 3,5-dialkanoiloxi- 30 -acetofenon brómozása után a reakcióelegyet egy trialkil-181421
