181402. lajstromszámú szabadalom • Eljárás neuroleptikus aktivitású új peptidek előállítására
MACVÀP SZABADALMI 181402 NÉPKÖZTÁRSASÁG LEÍRÁS JÍÍ| Bejelentés napja: 1979. III. 2. (AO—474) Nemzetközi osztályozás: NSZO3 : W Elsőbbsége: 1978. III. 2. (78.02289) Hollandia C 07 C 103/52 j-'^sTaláimár,,; 2>v.-7 ORSZÁGOS Közzététel napja: 1982. XI. 29. í Szabadalmi Tár. ) V# ^ * / TALÁLMÁNYI j ^ HIVATAL Megjelent: 1985. VII. 31. Feltalálók: Szabadalmas: dr. De Wied, David vegyész, Bilthoven, AKZO N. V., Amhem, Hollandia Greven, Hendrik Marie vegyész, Heesch, Hollandia Eljárás pszichofarmakológiai aktivitású új peptidek előállítására i A találmány tárgya eljárás pszichofarmakológiai aktivitású új peptidek, valamint azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Közelebbről a találmány tárgyát a ß-lipotropin (ß-LPH) hormon fragmenséből nyert új pszichofarmakológiai aktivitású peptidek és peptidszármazékok képezik. A ß-lipotropin 91 aminosavból álló polipeptid, amely a hipofízis hátsó lebenyében képződik és zsír-mobilizáló aktivitású. Néhány ß-LPH fragmens az irodalomból már ismert (Chem. & Eng. News, 1976. augusztus 16-i szám 18. oldal és 1976. november 15-i szám, 26. oldal). Ismert, hogy a y-lipotropin fragmens, azaz a ß-LPH(1—58), ugyanúgy zsír-mobilizáló aktivitású, mint maga a ß-LPH. A ß-LPH-(41—58) fragmens, amelyet ß-melanotropinnak neveznek, a melanociták serkentésével befolyásolja a bőr pigmentációját. A ß-endorfin-nak nevezett ß-LPH(61—91) szekvencia fájdalomcsillapító hatású, és a morfinhoz hasonlóan naloxon-nal antagonizálható, így a feltételezés, hogy a morfin és a ß-endorfin azonos receptoron hatnak logikus és kézenfekvő. Ugyancsak kimutatták, hogy a ß-endorfin kisebb peptidfragmensei, például a ß-LPH-(61—76)-fragmens (a-endorfin), a ß-LPH-(61—69) fragmens, valamint a ß-LPH-(61— 65) fragmens (Met-enkefalin) is bizonyos affinitást mutatnak az opiate receptorral szemben [Nature 258, 577 (1975)]. Az opiáte receptorral szembeni affinitást ugyancsak leírták az endogén Leu-enkefalin pepiiddel, [Leu65]-ß-LPH(61—65), és a szintetikus D-Ala-Met-enkefalin-nal, [D-Ala62]-ß-LPH-(61—65), kapcsolatban [Science 194, 330 (1976)]. 2 Kimutatták továbbá, hogy a ß-endorfin, ß-LPH-(61—91), bizonyos pszichofarmakológiai hatással rendelkezik. Például gátolja az (aktív) menekülési reakció megszűnését az ismert „pole-climbing” vizsgálatban (sarokba-ugrást elkerülő 5 magatartás). A ß-endorfin hatása nem csökkenthető az ismert morfin antagonistákkal, például naloxon-nal vagy naltrexon-nal, így a szakembernek az a következtetése, hogy a ß-endorfin pszichofarmakológiai aktivitása teljes mértékben független az agyban levő opiáte receptor oldalaktól, bizonyos értelemben indokolt. Eltekintve a ß-endorfintol, a fenti polipeptidből származó kisebb peptid fragmensek, azaz az a-endorfin, a ß-LPH- 15 (61—69) fragmens és a Met-enkefalin hasonló módon gátolja a menekülési reakció megszűnését. A y-endorfin, azaz a ß-LPH-(61—77), amely a C-terminális végén az a-endorfintól csak egy aminosavban különbözik, ugyancsak rendelkezik pszichofarmakológiai aktivitással, 20 amely azonban teljes mértékben eltérő az a- és ß-endorfin pszichofarmakológiai aktivitásától. Míg az a- és ß-endorfin a menekülési reakció megszűnését lassítja, a y-endorfin a menekülési reakció megszűnését gyorsítja. Figyelemre méltó, hogy az a-endorfin C-terminális végén levő további ami- 25 nosav a viselkedésmódbeli aktivitásban ilyen drámai fordulatot okoz. Meglepő módon azt találtuk, hogy a ß-LPH-(62—77) aminosav szekvenciát tartalmazó peptidek vagy azok közeli analógjai, nagyobb mértékben gyorsítják a menekülési reak- 30 ció megszűnését, mint a y-endorfin. Továbbá a találmány 10 181402
