181395. lajstromszámú szabadalom • Eljárás félszintetikus 4"amino-oleandomicin-származékok előállításának kiindulási anyagaként alkalmazott 4" oxo-oleandomicin-származékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 181395 Bejelentés napja: 1978. I. 17. Elsőbbsége: 1977. II. 4. (765 486) Amerikai Egyesült Államok ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1982. VIII. 30. Megjelent: 1985. VI. 30. Nemzetközi osztályozás: (3776/81) nszo3 C 07 H 5/06 C 07 H 17/08 ^^osTalálrü^^ ^ Szabadalmi Tár. • ^ Feltaláló: Sciavolino Frank Christian vegyész, East Lyme, Conn., Amerikai Egyesült Államok Szabadalmas: Pfizer Inc., New York, New York, Amerikai Egyesült Államok Eljárás félszintetikus 4"-amino-oleandomicin-származékok előállításának kiindulási anyagaként alkalmazott 4"-oxo-oleandomicin-származékok előállítására í A találmány tárgya eljárás félszintetikus 4"-amino-oleandomicin-származékok előállításának kiindulási anyagaként alkalmazott 4"-oxo-oleandomicin-származékok előállítására. Az oleandomicint, fermentációs előállítását és antibakteriális szerként történő alkalmazását a 2 757 123 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban írták le. A természetben előforduló vegyület szerkezete a (VII) képletnek felel meg. A képleten feltüntettük az oleandomicin és a hasonló vegyületek esetében elfogadott számozást és sztereokémiái jelöléseket. Az oleandomicinnek számos szintetikus változata ismert, különösen olyanok, amelyekben a 2', 4" és 11-helyzetben levő szabad hidroxilcsoportok közül 1—3 észterezett, acetilészter. Ezen túlmenően a 3 022 219 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban hasonló származékok szerepelnek, amelyekben az említett észterek acetilcsoportját más, előnyösen egyenes szénláncú, 3—6 szénatomos alkanoilcsoport helyettesíti. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekből a (IV), (V) és (VI) általános képletű, antibakteriális hatású oleandomicin-származékok és azok gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói képezhetők, ahol a képletekben R és R3 hidrogénatomot vagy 2—3 szénatomos alkanoilcsoportot jelent, R2 hidrogénatomot vagy metilcsoportot képvisel és R3 jelentése hidrogénatom vagy 1—6 szénatomos alkilcsoport, azzal a feltétellel, hogy ha R2 metilcsoportot jelent, R3 metilcsoportot képvisel. 2 A találmány tárgya tehát eljárás az (I), (II) és (III) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletekben R hidrogénatomot vagy 2—3 szénatomos alkanoilcsoportot, X oxigénatomot, —N—OH-csoportot vagy =N—O-acetil- 5 csoportot, Ac 2—3 szénatomos alkanoilcsoportot jelent. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy valamely (IA), (HA) vagy (IIIA) általános képletű vegyületet valamely, a reakcióval szemben közömbös oldószerben körülbelül 0 °C és — 25 °C közötti hőmérsékleten egy mól N-klórszukcini- 10 middel és egy mól dimetilszulfiddal reagáltatunk, majd a reakcióelegyet egy mól tercier aminnal, előnyösen trietilaminnal hozzuk érintkezésbe, és kívánt esetben a kapott olyan vegyület, amelyben X jelentése oxigénatom, hidroxilamin-hidrokloriddal reagáltatjuk; és kívánt esetben vala- 15 mely képződött vegyületet, amelyben X =N—H-csoport, ecetsavanhidriddel reagáltatjuk. A találmány szerinti eljárás egy előnyös foganatosítási módja abban áll, hogy az IA általános képletű vegyületeket toluolban mint oldószerben oxidáljuk. 20 A 4"-hidroxilcsoport szelektív oxidációjára vonatkozó eljárás képezi a találmány tárgyát. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy az (IA), (HA) vagy (IIIA) általános képletű vegyületet N-klórszukcinimiddel és dimetilszulfiddal reagáltatjuk, majd valamely tercier amint, így trietilamint 25 adagolunk. Általában úgy járunk el, hogy először az N-klórszukcinimidet és dimetilszulfidot egyesítjük valamely, a reakcióval szemben közömbös oldószerben, körülbelül 0 °C hőmérsékleten. A keletkező elegy hőmérsékletét 10-20 perc múlva 30 körülbelül 0-------25 °C-ra állítjuk, és beadagoljuk az (IA), 181395
