181156. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,3-diklór-4-(2-tenoil) -fenoxi-ecetsav előállítására
MAGYAR népköztArsasAg SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1980. VII. 21. (1819/80) ORSZÁGOS találmányi HIVATAL Közzététel napja: 1982. VIII. 30. Megjelent: 1984. XII. 31. 181156 Nemzetközi osztályozás: NSZ03: C 07 D 333/22 . , Szabadalmi Tár. ' -Zííí-AJDONA feltalálók: Szabadalmas: Viski Péter vegyész. Dr. Toldy Lajos vegyész, Zubovics Zoltán vegyészmérnök, Gyógyszerkutató Intézet, Budapest Budapest Új eljárás 2,3-diklór-4-(2-tenoil)-fenoxi-ecetsav előállítására 1 A találmány tárgya új eljárás az (I) képletű 2,3-diklór4-(2-tenoil)-fenoxi-ecetsav (ticrynafén, tienilsav, diflurex, selacryn, SKF 62698, a továbbiakban: ticrynafén) előállítására. A ticrynafén ismert vízhajtó és hugysav>rítést előidéző szer [lásd 5 például G. Thuillier és mások: Eur. J. Med. Chem.. 9. 625—633~( 1974)]. A ticrynafén előállításával számos szabadalmi leírás és közlemény foglalkozik. Az irodalomban ismertetett legtöbb eljárás közös vonása, hogy elő- 10 szőr az A-reakcióegyenlettel szemléltetett módon összeépítik a tiofénvázat és a homoaromás gyűrűt, majd az így kapott termékből alakítják ki a karboxi-metil-oldalláncot tartalmazó végterméket. A fenti szintézist úgy végzik, hogy a 2,3-diklór- 15 -fenol valamely (II) általános képletű származékát, ahol R jelentése valamely helyettesítetlen vagy adott esetben helyettesített, rövid szénláncú alkilcsoport, Friedel-Crafts-reakció körülményei között a (III) cépletű tiofén-2-karbonsav-kloriddal acilezik, oldó- 2C szerként diklór-metánt vagy szén-diszulfidot használva. Ezután az így nyert (IV) általános képletű vegyület — ahol R jelentése a fenti — R-csoportját vagy lehasítják, és a szabad fenolos hidroxil-csoporthoz [(IV) általános képlet, R = H] kapcsolják a 25 kívánt oldalláncot [A-reakcióegyenlet, lásd például a 162 466 lajstromszámú magyar szabadalmi leírást, a 2 115 042 számú francia szabadalmi leírást, és a 2 642 879 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátási iratot], vagy pedig az R-csoport meg- 30 felelő továbbalakítása útján nyerik a kívánt (I) képletű végterméket (B-reakcióegyenlet, lásd például a 4 166 061 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírást). Ezen eljárásoknak azonban több hátránya van. így abban az esetben, amikor a 2,3-diklór-fenol hidroxilcsoportját valamely alkalmas csoporttal - előnyösen metilcsoporttal - védik, majd ezt a Friedel-Crafts-acilezés után lehasítják, és ezután kapcsolják a molekulára a karboxi-metil-oldalláncot, a 2,3-diklór-fenolból kiindulva viszonylag nagyszámú reakciólépést kell elvégezni. így például az irodalomban leírt eljárások közül leggazdaságosabbnak tűnő, A-reakcióegyenlettel szemléltetett reakcióút (162 466 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás) 5 lépésben, a 2,3-diklór-fenolra számított 45%-os hozammal szolgáltatja az (I) képletű ticrynafént. Azon eljárásokban pedig, ahol a (IV) általános képletű vegyületek R-csoportját közvetlenül alakítják az (I) képletben szereplő oldallánccá, ezen átalakítás hozama gyenge. A 4 166 061 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás szerint például az R-ként 2,3-dihidroxi-n-propil-csoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületet csak mintegy 40%-os hozammal lehet a kívánt végtermékké oxidálni. Az említett leírásban ismertetett, 6 reakciólépésből álló eljárás hozama pedig mindössze 8%. Az irodalom két helyen tesz említést ticrynafén olyan előállításáról, amelynek során a molekula fent 181156
