181126. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a vindolin-molekularész indol- nitrogénatomján formilcsoportot tartalmazó bisz-indol-alkaloidok előállítására
MAGYAR SZABADALMI 181126 NÉPKÖZTARS AS AG LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Nemzetközi osztályozás: Bejelentés napja: 1980. V. 16. (1216/80) NSZ03: C 07 D 519/04 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1982. IX. 28. Megjelent: 1984. XII. 31. Vi SzabadalmiTár. • ^^^^AfDQNA S' Feltalálók: Szabadalmas: dr. Keve Tibor okleveles vegyész 13%, Ló'rincz Csaba okleveles gyógyszerész, Richter Gedeon Vegyészeti okleveles gyógyszergyártó szakmérnök 12%, Dezséri Eszter okleveles vegyész 12%, Gyár Rt., Budapest dr. Fekete György orvos 11%, Dancsi Lajos okleveles vegyész 10%, Szarvady Béla okleveles vegyész 11%, Kovács Lajos okleveles vegyészmérnök 11%, Acs Tibor okleveles vegyészmérnök 10%, Budapest, Iványi Géza okleveles vegyészmérnök 10%, Taksony_________________________ ____________________________________________ Eljárás a vindolin-molekularész indol-nitrogénatomján formilcsoportot tartalmazó bisz-indol-alkaloidok előállítására 1 A találmány tárgya új eljárás a vindolin-molekularész indol-nitrogénatomján formilcsoportot tartalmazó bisz-indol-alkaloidok (vinkrisztin és formil-leurozin) és savaddíciós sóik előállítására a megfelelő, N-metil-csoportot tartalmazó bisz-indol-alkaloidok 5 (vinblasztin és leurozin) oxidációja útján. Ismeretes, hogy a természetben is előforduló bisz-indol-alkaloidok, a vinblasztin, vinkrisztin és vinkaleurozin tumorgátló hatásúak. Ezeket az alkaloidokat és a Vinca rosea növényből történő kinyerési módju- 10 kát először a 3 097 137. 3 205 220, illetőleg a 3 370 057 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások ismertették. Ismeretes továbbá az is, hogy a vinblasztinnal egyező kémiai szerkezetű, de a vindolin-molekularész indol-nitrogénatomján metil- 15 csoport helyett formilcsoportot tartalmazó vinkrisztin tumorgátló hatása nagyobb, mint a vinblasztiné, és hogy a vinblasztin kémiai úton, az említett N-metilcsoport formilcsoporttá történő oxidációja útján átalakítható a hatásosabb vinkrisztinné (165 599 számú 20 magyar szabadalmi leírás). Ugyanilyen módon alakítható át a szintén tumorellenes hatású, de nagyfokú vérképző-szervi toxicitása miatt a gyógyászati gyakorlatban nem alkalmazott leurozin is az előnyösebb terápiás tulajdonságokat mutató N-formil-leurozinná 25 (165 986 számú magyar szabadalmi leírás). A vinblasztin és a leurozin N-metil-csoportjának N-formil-csoporttá való oxidálását az idézett irodalom szerint króm-trioxiddal, szerves oldószerben, —30 °C és —90 °C közötti hőmérsékleten folytatták le; mind- 30 7 két idézett leírás hangsúlyozza, hogy az oxidációt alacsony, előnyösen —30 °C és —90 °C közötti hőmérsékleten kell végezni, mert magasabb hőmérséklet alkalmazása esetén a bisz-indo-molekula egyéb érzékeny csoportjai, mint a terc-nitrogénatom is oxidálódnak [vö: Tetrahedron, 23, 469 (1967)]. Az ipari gyakorlatban mindezideig ezt az alacsony hőmérsékleten lefolytatott krómsavas oxidációt alkalmazzák a bisz-indol-alkaloidok N-formil-származékainak ilyen félszintetikus úton történő előállítására; az ilyen alacsony reakcióhőmérséklet biztosítása azonban rendkívül megnehezíti az eljárás nagyobb méretekben történő kivitelezését és különleges berendezés alkalmazását igényli. A találmány ennek a gyakorlati szempontból jelentős technológiai nehézségnek a kiküszöbölését célozza és azon a meglepő felismerésen alapul, hogy a vindolin-rész indol-nitrogén atomján metilcsoportot tartalmazó bisz-indol-alkaloidok, mint a vinblasztin és leurozin említett N-metil-csoportjának formil-csoporttá való szelektív oxidációja a molekula egyéb részeinek érintetlenül hagyásával 0 °C feletti, célszerűen 0 °C és + 10 °C közötti hőmérsékleten is megvalósítható, ha oxidálószerként a sztérikusan gátolt elektronküldő tercier alkilcsoporttal szubsztituált króm(VI)-vegyületek közül különösen a krómsav 4—6 szénatomos, elágazó szénláncú, előnyösen tercier alkoholokkal képe-' zett észtereit alkalmazzuk és az oxidációt katalizátor, mégpedig valamilyen alifás, 2—10 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú, vagy pedig aromás szerves 181126
