181097. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazol származékok előállítására

MAGYAR

NÉPKÖZTÁRSASÁG

SZABADALMI

LEÍRÁS

SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY

181097

Bejelentés napja: 1980. IV. 14. (899/80)

Nemzetközi osztályozás: NSZO3 :

C 07 D 233/64

\ Szabadalmi Tár. ' J

ORSZÁGOS

TALÁLMÁNYI

HIVATAL

Közzététel napja: 1982. VIII. 30. Megjelent: 1984. XI. 30.

Feltalálók: Szabadalmas:

dr. Tuchs Oszkár oki. vegyész 12%, Dunakeszi, dr. Harsányi Kálmán oki. Richter Gedeon Vegyészeti

vegyészmérnök 11%, dr. Do mán y György oki. vegyészmérnök 11%. Szilbereky Gyár Rt., 50%,

Jenó' oki. vegyészmérnök 11%, dr. Toldy Lajos oki. vegyész 8%. dr. Fekete Gyógyszerkutató Intézet 50%,

György orvos 7%, dr. Kasztreiner Endre oki. vegyész 7%, dr. Láng Tibor oki. Budapest

vegyészmérnök 5%, Lázár Árpád oki. vegyészmérnök 5%, Hegedűs Béla oki.

vegyészmérnök 5%, dr. Balogh Tibor oki. vegyészmérnök 3%, Vajda János oki.

vegyész 3%, dr. Reiter József oki. vegyész 3%, dr. Borvendég János orvos 3%,

dr. Horváth Péter oki. vegyészmérnök 2%, Somogyi Tibor oki. vegyészmérnök

2%, Bobák Tamásné oki. vegyész 2%, Budapest

Eljárás imidazol-származékok előállítására

1

A találmány tárgya eljárás az (I) képletű N-ciano/N'-/2-[(5-metil-4-imidazolil)- metiltio]-etil/-S-metil-izotiokarbamíd hidrátjának és hidrogénhalogenidjeinek előállítására.

Az (I) képletü vegyület hidrátja illetve hidrogénhalogenidjei a gyomorfekély-gátló hatású N-ciano-N’-/ 2 - [ ( 5 - me til-4-imidazolil)- metiltio]-etil/-N”-metil-guanidin (cimetidin) intermedierjei. A hidrát, valamint a hddrogénhalogenidek előnyösebb reakciókörülmények között, jobb kitermeléssel előállítható új származékok, mint az ismert (I) képletű bázis, és egyszerűen állítható elő belőlük jó minőségű cimetidin.

Az (I) képletű vegyület az első ismert eljárás szerint 4-hidroximetil-, vagy 4-halogénmetil-5-metil-imidazol sójából állítható elő három lépésben.

Az első lépést a 164 509 számú magyar szabadalmi leírás ismerteti, mely szerint a 4-hidroximetii-, vagy 4-klórmetil-5-metil-imidazol hidrokloridot sav jelenlétében ciszteamin-hidrokloriddal reagáltatják. A reakció során 4-[(2-amino-etil)-tiometil]- 5-metil-imidazol-dihidrohalogenid keletkezik.

A fenti reakcióban jelenlevő sav ecetsav, vizes sósav-oldat, vagy ecetsavas brómhidrogén-oldat lehet. A savban a reakciópartnereket 7—17 órán át forralják, és 83—93%-os kitermeléssel nyerik a terméket, mely a jelenlévő savtól függően dihidroklorid vagy dihidrobromid formájában különíthető el a reakcióelegyből. Az első lépés terméke, a dihidrogén halogenid közvetlenül nem vihető további reakcióba, abból előbb a megfelelő bázist fel kell szabadítani.

A második lépést, a bázis felszabadítást nem ismerteti az eddigi irodalom, azonban ez a szak- 5 ember számára, önmagában ismert módszerek birtokában nem jelenthet különösebb problémát. Az eddigi irodalom a 2. lépésben nyerhető bázis fizikai állandóit sem közli.

A harmadik lépést a 804 144 számú belga szaba- 10 dalmi leírás védi. Eszerint a 4-[(2-amino-etiI)-tiometil]-5-metil-imidazol bázist etanolban reagáltatják V-cián-imido-ditioszénsav-dimetilészterrel és 73%-os kitermeléssel kapják az (I) képletű cimetidin-intermediert.

15 A három lépés - a másodikat 100%-os kitermelésűnek feltételezve - 64%-os összkitermeléssel hajtható végre.

Kísérleteink során azt találtuk, hogy az első lépés 20 terméke, a 4-[(2-amino-etil)-tiometil]-5- metil-imidizol-dihidrogénhalogenidje nemcsak 4-hidroximetil-, vagy 4-halogénmetil-5-metil-imidazolból, hanem a megfelelő 4-(rövidszénláncú)-alkoximetil-szá imazékból, továbbá a felsorolt kiindulási anyagok keveréké- 25 bői is jó kitermeléssel és rendkívül tisztán állítható elő ciszteaminhidrogénhalogeniddel való reagáltatás útján. A reakció sav hozzáadása nélkül megy, mely főként korróziós szempontból igen nagy előny. A reakciót végezhetjük ömledékben, vagy víz, mint 30 oldószer jelenlétében.

181097