181020. lajstromszámú szabadalom • Eljárás R-(-)-alfa-[metilamino)-metil]-9,10-etanoantracén-9(10H)-etanol és savaddíciós sóinak előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTARSAS AG SZABADALMI LEÍRÁS 181020 Bejelentés napja: 1980. II. 01. (230/80) Uniós elsőbbsége: 1979. II. 02. (1046/79-7) 1980. I. 08. (93/80-5) Svájc Nemzetközi osztályozás: NSZO3 : C 07 C 91/06 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI Közzététel napja: 1982. VIII. 30. /o'I , Szabadalmi Tár. *“') HIVATAL Megjelent: 1984. IX. 28. a j - 0 Feltaláló: Szabadalmas: dr. Storni Angelo, Rheinfelden, Svájc Ciba-Geigy AG, Bázel, Svájc Eljárás R-(-)-a-[(metU-amino)-metil]-9,10-etanoantracén-9(10H)-etanol és savaddíciós sóinak előállítására 1 A találmány új, balra forgató, bázisos 9,10-etanoantracén-származék és savaddíciós sói előállítási eljárására vonatkozik. A találmány szerint előállítható származék az I képletű R-(-)-a-[(metil-amino)-metil]-9,10-etanoantracén-9(10H)-etanol, amely a s 4 017 542 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi iratban és más országok 1971. II. 23.-i svájci elsőbbségű, vonatkozó szabadalmi irataiban leírt racém a-[(metil-amino)-metil]-9,10-etanoantracén-9(l 0H)-etanol-(—)-antipódja. Az I képletű származék savaddí- iq ciós sói különösen a gyógyászatiig összeférhető sók, így a hidrobromid, foszfát, metánszulfonát, etánszulfonát, 2-hidroxietán-szulfonát, acetát, laktát, malonát, szukcinát, fumarát, maleinát, malát, tartarát, citrát, benzoát, szalicilát, fenil-acetát, mandelát vagy 15 embonát és mindenekelőtt a hidroklorid, valamint egészen általánosan az optikailag aktív savak jól kristályosodó sói, például a már említettek mellett a bisz-0,0’-(p-toluoil)-L-borsav (1 : 1) sója is. A szabad bázis és annak savaddíciós sói között fennálló 20 szoros kapcsolat következtében bázison és annak savaddíciós sóin értelemszerűen a savaddíciós sókat, illetve a szabad bázist is értjük. Az R-(-)-a-[(metil-amino)-metil)-9,10-etanoantracén-9(10H)-etanol és savaddíciós sóinak farmakoló- 25 giai tulajdonságai értékesek és meglepő módon különböznek az ismert racemát és annak savaddíciós sói tulajdonságaitól. Az ismert racemáttal ellentétben állatkísérletekben nem mutatnak resserpin antagonista és tetrabenazin antagonista hatást és nem 30 2 gátolják a noradrenalin felvételt patkányszívben és -agyban és a H77/77-el (3-hidroxi-4-dimetil-fenetil-amin) kiváltott noradrenalin kiürülést sem patkányagyban. Ezzel szemben az I képletű származék és savaddíciós sói hasonló nagyságrendű nyugtató, antiagresszív és antihisztamin hatást mutatnak, mint az ismert racemát. A nyugtató hatás meghatározásához mért, egéren G 29505-el/2-(4-al!il-2-metoxi-fenoxi)-N,N-dietil-acetamid, W. Theobald és R. Domenjoz, Arzneimittelforsch. 9, 285-286 (1959) kiváltott narkózis felerősítéséhez az I képletű vegyület hidrokloridjának azonos hatású dózisa körülbelül félakkora, mint a racemát hidrokloridjáé, és így az I képletű vegyület körülbelül kétszer olyan potens, mint a racemát, miközben hím egerek elektromos láb-sokkal kiváltott görcsreakciója során [Tedeschí et al., J. Pharmacol. Exptl. Therap. 125, 28-34, (1959)] az I képletű vegyület és a racemát hidrokloridjainak intraperitoneálisan adagolt azonos hatású dózisai körülbelül egyforma nagyok, és tengerimalac hisztamintoxicitásának antagonizálása során hasonlóképpen intraperitoneálisan adagolva a racemát hidrokloridja (ED50 körülbelül 0,1 mg/kg), valamivel hatásosabb mint az I képletű vegyület hidrokloridja (ED50 körülbelül 0,25 mg/kg). Reszerpinizált, azaz reszerpinnel előkezelt tengerimalacok izolált, "elektromosan stimulált bal pitvarára az I képletű vegyület hidrokloridja körülbelül hasonló, negatív inotróp hatást, ezzel szemben az izolált, spontán verő jobb pitvarra kivehetően gyengébb negatív, chronotróp 181020
