181016. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az antihipertenzív 6,7-dimetoxi-4-amino-2-[4-(2-furoil)-1-piperozinil] kinazolin-hidroklorid előállítására
MAGYAR SZABADALMI 1181016 NÉPKÖZTÁRSASÁG LEÍRÁS Bejelentés napja: 1980. I. 29. (182/80) Nemzetközi osztályozás: NSZO3 : C 07 D 405/14 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1982. VIII. 30. Megjelent: 1984.IX. 28. fh’3' / Szabadalmi Tar . 1 XL^tülaj Feltalálók: Szabadalmas: Honkanen Erkki Juhani vegyész, Helsinki, Pippuri Aino Kyllikl i vegyész, Orion-Yhtymá Oy, Espoo, Kairisalo Pekka Juhani vegyész, Helsinki, Thaler Heinrich vegyész, Helsinki, Finnország Espoo, Koivisto Maija Katriina laboráns, Tuotni Sirpa Anneli laboráns, Helsinki, .Finnország Eljárás az antihipertenzív hatású 6,7-dimetoxi-4-amino-2-[ 4-(2-furoil)-l-piperazinil]-kinazolin-hidroklorid előállítására 1 A jelen találmány tárgya az (I) képletű 6,7-dimetoxi-4-amino-2-[4-(2-furoil)-l-piperazinil]- kinazolin-hidrokloridnak, azaz a prazosine-hidrokloridnak az előállítására vonatkozó új, javított eljárás. 5 A prazosine előállítására szolgáló korábbi eljárásokat például a 3 511 836 számú USA-beli, a 72 06067 számú holland és a 2 457 911 számú NSzK-beli leírások ismertetik. Azonban a gyakorlatban az említett eljárások ki- 10 vitelezésénél számos technikai nehézség mutatkozik. Továbbá, ha ezeket az eljárásokat alkalmazzuk, a kitermelés meglehetősen alacsony és a termék tisztítása munkaigényes. A prazosine előállítására szolgáló 76 3613 számú finn, illetve az annak megfelelő 15 174 047 számú magyar szabadalmi leírásban ismertetett eljárásnál jelentősen lecsökkentek a korábbi eljárásokban mutatkozó hátrányok és egyidejűleg a kitermelés is megjavult. Az említett 76 3613 számú finn és az annak meg- 20 felelő 174 047 számú magyar szabadalmi leírás szerinti, a prazosine előállítására szolgáló eljárásnál a kinazolin-gyűrű zárását intramolekulárisari végezzük a II képletű metil-N-(3,4-dimetoxi-6-cianofenil)[4-(2-furoil)-l-piperazinil]-tíoformamidátot használva 25 kiindulási anyagként. Ezt a vegyületet formamidban ammóniagázzal reagáltatjuk alkalikus katalizátor, mint például nátrium-amid jelenlétében, amikor is a reakcióban a kinazolin-gyűrü kialakulásával prazosine képződik. 30 2 Eszerint az eljárás szerint a prazosine kitermelése nyers termékre számítva 40-50%, amely termék 95- 97%-os tisztaságú. Ezután még ezt a nyers terméket át kell alakítani hidrokloriddá, amely a tényleges gyógyszeranyag, valamint néhányszor még át ;s kell kristályosítani ahhoz, hogy a gyógyszerkén ti felhasználáshoz megkívánt 99,7-99,8% tisztasági' végterméket megkapjuk. Ennek következtében az csszkitermelés mintegy 35%-ra csökken le. Meglepő módon azonban azt figyeltük meg, hogy a prazosine kitermelése és egyidejűleg a termék tisztasága jelentősen megjavítható, valamint az előállítási és a tisztítási eljárása egyszerűsíthető, ha a fent említett kinazolin-gyűrüzárási reakciónál ammónia-gáz helyett ammónium-kloridot használunk nagy feleslegben, amint a jelen találmány során azt ismertetjük. Ebben az esetben a reakció lefolytatásához nem szükséges alkalikus katalizátort, nátrium-amidot, stb.; sem használni. Továbbá a reakcióban közvetlenül a kívánt prazosine-hidroklorid képződik jó (93—95%-os) kitermeléssel. Emellett a nyers termék tisztasága is igen magas, körülbelül 99,5%-os. Így a megkívánt 99,7-99,8%-os tisztasági fok már ennek a nyers terméknek egyetlen átkristályosításával elérhető. Ebben az esetben 85—86%-os az összkitermelés. A találmány szerinti prazosine-hidroklorid előállítására szolgáló eljárás ily módon a korábbi eljárásokhoz képest igen jelentős továbbfejlesztés. A reakció gyakorlati kivitelezése, valamint a termék elválasz-181016
