181013. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új enkefalin analógok előállítására
MAGYAR SZABADALMI 181013 NÉPKÖZTARSASAG LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY JÍÍ| Bejelentés napja: 1980. I. 25. (155/80) Nemzetközi osztályoz«: NSZOj : C 07 C 103/52 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1982. IX. 28. Megjelent: 1984. IX. 28. [° Szabad r.’r.ii Túr. L aj D 3 Feltalálók: Szabadalmas: di. Bajusz Sándor okleveles tanár, dr. Rónai András orvos, dr. Székely József or- Gyógyszerkutató Intézet, vos, Budapest Budapest Eljárás új enkefalin analógok előállítására 1 A találmány tárgya eljárás I általános képletű - ahol Tyr-X-Qy -Phe-Y \ Tyr, Gly és Phe jelentése a szakirodalomnak [pl. J. Biol. Chem., 247, 977 (1972)] megfelelően L-tirozin-, glicin-, illetve L-fenilalanin-csoport, X jelentése glicin-D-metionin-, D-fenilalanin-csoport, rövid szénláncú alkil-oldalláncú D-alfa-amino-karbonsav-csoport, Y jelentése 4 szénatomos alkil-oldalláncú L-, D- vagy DL-alfa-amino-foszfonsav- vagy L-, D- vagy DL-alfa-amino-szulfonsav-csoport — új enkefalin analógok és fémsóik előállítására. Ismert, hogy az agyból izolált metionin-, illetve leucin-enkefalin, a 1234-5 5 Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-, ill. -Leu-szerkezetű két pentapeptid [Hughes és munkatársai: Nature, 258, 577 (1975)] opiát (morfin-szerű) aktivitása fokozható olyan módon, hogy bizonyos aminosavrészeit, elsősorban a 2-Gly és az 5-Met/Leu-részét más aminosavrészekre cserélik. Példaként említjük a Tyr-D-Met-Gly—Phe—Pro-NH2 (858 453 számú belga szabadalmi leírás), a Tyr—D—Alá—Gly—MePhe—Met(0)-ol [MePhe jelentése N-metil-L-fenilalanin-csoport és Met(0)-ol jelentése L-metionin-ol-S-szulfoxid-csoport; Roemer és munkatársai: Nature, 268, 547 (1977)], valamint a Tyr-D-Ala-Gly—Phe-D-Leu [Baxter és munkatársai: Br. J. Pharmacol., 59, 455 (1977)] szerkezetű analógokat. A természetes eredetű opioid peptidek és a morfin, illetve normorfin tengerimalac bél-preparátumon 5 (guinea-pig ileum, GPI) és egér ondóvezeték-preparátumon (mouse vas deferens, MVD) mért aktivitásának összevetéséből [pl. Lord és munkatársai: Nature, 267, 495 (1977)] kitűnik a vegyületek opiát hatásának eltérő jellege. Az enkefalir.okra jellemző, 10 hogy MVD-n lényegesen aktívabbak, mint GPI-n, a morfin pedig GPl-n mutatja a nagyobb aktivitást. A természetes eredetű béta-endorfin (31-tagú polipeptid), valamint a normorfin GPI-n és MVD-n egyformán aktív, jelezve, hogy a preparátumokban lévő 15 opiát receptorokkal egyformán lépnek kölcsönhatásba. Az említett analógok közül a Tyr-D-Ala-Gly-Phe-D—Leu MVD-n aktívabb, mint GPI-n, tehát opiát aktivitásának jellege az enkefalinokéhoz hasonló. A Tyr-D-Met-Gly-Phe-Pro-NH2 a két 20 tesztben hasonlóan aktív, a Tyr-D-Ala-Gly-MePHe—Met(0)-ol pedig kétszer aktívabb GPI-n, mint MVD-n. Ennek alapján e két utóbbi analóg opiát tulajdonsága inkább hasonlít a béta-endorfinéhoz, illetve a morfinéhoz, mint az enkefalinokéhoz. 25 A találmány célja az ismertektől főként a C-terminálison eltérő típusú enkefalin analógok előállítása. Ismert az irodalomból néhány dipeptid, amelyeknek C-terminálisa helyén foszfonsav-csoport [Gile- 30 mór és McBridge: J. Pharm. Sei., 63, 1087 (1974)], 181013
