181008. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-helyzetben szarkozil-csoportott és 8 helyzetben alfa -hidroxi karbonsavat tartalmazó antagonista hatású angiotenzin-II analógok előállítására
MAGYAR népköztársaság SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY 181008 0 Bejelentés napja: 1980. I. 18. (100/80) Közzététel napja: 1982. VIII. 30. Nemzetközi osztályozás: NSZO3 : C 07 C 103/52- v\ ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI Megjelent: 1984. IX. 28. ‘ SiiMáilii Tál fi HIVATAL Feltalálók: Szabadalmas: Nyéki Olga okleveles vegyész 25%, dr, Kisfaludy Lajos okleveles vegyészmérnök Richter Gedeon Vegyészeti 25%, dr. Kárpáti Egon orvos 30%, dr. Szporny László orvos 20%, Budapest Gyár Rt., Budapest Eljárás az 1-helyzetben szarkozil-csoportot és a 8-helyzetben a-hidroxi-karbo nsavat tartalmazó antagonista hatású angiotenzin-II analógok előállítására 1 2 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű antagonista hatású analóg közül a (Sár1, Alá8 > új, angiotenzin-II hatású peptidek -angiotenzin-II már Saralasin néven forgalomba is került [D. T. Pals és munkatársai: Circ. Rés. 29 673 X-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Y-OA (I) (1971)]. E vegyülettel végzett klinikai tanulmányok — e képletben X szarkozilcsoportot, Y valamely 3-6 szénatomos telített alifás alfa-hidroxi-karbonsavnak, előnyösen az L-tejsavnak vagy 2-hidroxi-3-metil-valeriánsavnak az oxigénatomra és a karbonilcsoporton keresztül kapcsolódó alcsoportját A hidrogénatomot vagy 1-5 szénatomos alkilcsoportot képvisel és az aszimmetrikus szénatomot tartalmazó aminosavcsoportok rövidítései minden esetben L-aminosavakat jelentenek - előállítására. A találmány körébe tartozik a fenti vegyületek hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítása is. Az első angiotenzin-II analógot, mely mind in vivo-, mind in vitro körülmények között az angiotenzin-II specifikus kompetitiv inhibitoraként viselkedett, 1970-ben írták le [G. R. Marsai és munkatársai: Proc. Natl. Acad. Sei USA 67 1624 (1970); P. A. Khairallah és munkatársai: J. Med. Chem. 13 181 (1970)]. E megfigyelés széles körű kutatást indított el oly antagonista hatású angiotenzin-II analógok előállítására, melyek alkalmasak lehetnek bizonyos renin-függő hipertenziók diagnosztizálására és adott esetben terápiás kezelésére is. Az előállított számos 5 során kiderült, hogy a vegyület alkalmas a különböző eredetű hipertenziók diagnosztizálására [G. Bönner és munkatársai: Dtsch. Med. Wschr. 104 432 (1979)], illetőleg kezelésére [J. L. Marx: Science 194 821 (1976)]. Újabban megállapították, 10 hogy az angiotenzin-II antagonisták a renovaszkuláris hipertenzió következményeként fellépő szívelégtelenség kezelésére is alkalmasak [H. Gavras és munkatársai: JAMA 238 880(1977)]. 15 Az eddig előállított angiotenzin-II analógok szerkezete és biológiai hatása közti összefüggések tanulmányozása számos információt szolgáltatott az agonista és antagonista hatás értelmezésére. A jelenlegi kutatások homlokterében elsősorban oly antagonis- 20 ták előállítása áll, melyek hosszabb biológiai felezési idővel bírnak és mentesek oly mellékhatásoktól, mint például a kezdeti agonista hatás. Azt találtuk, hogy ha az angiotenzin-II molekulájában a 8-as helyzetű fenilalanint valamely alifás al- 25 fa-hidroxisawal helyettesítjük, miközben az 1-helyzetbe szarkozint építünk be, oly angiotenzin-II kompetitiv inhibitorokhoz jutunk, melyek az angiotenzin-II által kiváltott hipertenziót in vivo jelentős mértékben csökkentik és ezt a hatást szubkután 30 adásmód mellett is mutatják. 181008
