180894. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 3-[/S-1'-fenil-etil-amino]-propilamino bleomicin gyógyászati szempontból elfogadható sói előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 180894 Bejelentés napja: 1978. VI. 30. Elsőbbsége: 1977. VII. 1. (77770/77), 1977. X. 14. (122485/77) Japán ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1982. VIII. 30 Megjelent: 1985. VII. 31. Nemzetközi osztályozás: (NI—216) NSZOa C 07 H 15/26; C 07 C 103/52 Feltalálók: Szabadalmas: Takita Tomohisa vegyész, Asaka-shi, Fujii Akio vegyész, Kamakura-shi, Fukuoka Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha, Takeyo vegyész, Tokió, Muraoka Yasuhiko vegyész, Kitamoto-shi, Yoshioka Osamu Tokió, Japán, vegyész, Yono-shi, Umezawa Hamao vegyész, Tokió, Japán, Eljárás a 3-[(S)-l’-fenil-etil-ammo]-propilamino-bleomicin gyógyászati szempontból elfogadható sói előállítására 1 A találmány tárgya eljárás az új 3-[(S)-1 ’-fenil-etil-amino]-propilamino-bleomicin gyógyászati szempontból elfogadható sóinak előállítására. Az új bleomicin-származék az (I) szerkezeti képlettel jellemezhető. Az Umezawa által felfedezett bleomicinek [Journal of Antibiotics, 19A, 200 (1966)] karcinosztatikus hatású antibiotikumok, amelyek az Actinomycète Streptomyces verticillus által termelt vízoldható glikopeptidek, és jellemző vonásuk, hogy kétértékű rézzel erős kelátképző hajlamot mutatnak. Normál tenyésztési feltételek mellett a bleomicinek 16 komponense keletkezik és különíthető el [például Umezawa és munkatársai Journal of Antibiotics, 19A, 210 (1966)]. Ezek közül a bleomicinek közül a rézmentes A,, A2, As, B2 és dezmetil-A2 (a továbbiakban „bleomicin komplex”) elegye széleskörű klinikai felhasználására került különféle rákos megbetegedések gyógyítására és különösen hasznosnak mutatkozott a pikkelyes sejt karcinoma, a bőrrák, a fej- és nyakrák, a méhnyak rákos megbetegedései, a tüdőrák és a rosszindulatú nyirokcsomó daganatok kezelésében. Sok esetben azonban e vegyületek adagolását nem kívánatos mellékhatások, például tüdőfibrózis kísérték. A bleomicinek által mutatott mellékhatások közül a legtöbb problémát a tüdőfibrózis okozza. Könnyen belátható, hogy a bleomicinek karcinosztatikus aktivitása lényegesen hatékonyabban hasznosítható a klinikai gyakorlatban, ha sikerül a káros mellékhatásokat többé-kevésbé lecsökkenteni. Sok éven keresztül próbálkoztunk különféle bleomicinek szintézisével, és a kapott vegyületek karcinosztatikus hatását és toxicitását, beleértve a tüdőfibrózist, számos állatkísérletben vizsgáltuk. Azt találtuk, hogy a 3-[(S)-l’-fenil-etil-2-amino]-propilamino-bleomicin (a következőkben,, NK631”, beleértve a réztartalmú és rézmentes formákat is), amely a bleomicinsav karboxilcsoporton módosított reaktív származéka és az N-[(S)-T-fenil-etil]-l,3-diamino-propán reagáltatásával állítható elő, olyan új bleomicin, amely, anélkül hogy karcinosztatikus hatása csökkenne a kereskedelmi forgalomban levő és más ismert bleomicinekhez viszonyítva, lényegesen kisebb mellékhatásokat mutat, különösen ami a tüdőfibrózist illeti. Az (I) képletű új bleomicin gyógyászati szempontból elfogadható sóinak kitűnő biológiai hatását a következőkben kísérleti példákkal igazoljuk. Az NK631 monoszulfát-sójának bioaktivitását a kereskedelmi bleomicin-komplexszel és a 3-[(R,S)-T-fenil-etil-aminoj-propilamino-bleomicin-monoszulfáttal (rézmentes forma, a következőkben „RS forma”) összehasonlítva a következő 4 területen vizsgáltuk. Az RS forma előállítása a 3 846 400 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett fermentációs eljárással történt. 1. Tüdőfibrózis 2. Antitumor aktivitás 3. Antimikrobiális aktivitás 4. Toxicitás 1. Egerek tüdejére gyakorolt toxicitás (fibrózis) A vizsgálatokat 15 hetes, az ICR törzsbe tartozó himnemű egereken végeztük 12-es csoportokban. Valamennyi gyógyászati készítményt 5mg/kg-os adagokban használtuk. Az 5 10 15 20 25 30 180894
