180865. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített N-metilén-3-(2-aminoetiltio)-6-(1-hidroxietil)-7-oxo-azabiciklo[3.2 0]hept-2-én-2-karbonsav antibiotikumok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
MAf.YAR SZABADALMI 180865 NÉPKÖZTÁRSASÁG LEÍRÁS Nemzetközi osztályozás: Bejelentés napja: 1976. XI. 19. (ME-2032) NSZO3 C 07 D 205/12 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Elsőbbsége: 1975. XI. 21. (634 296) 1976. IV. 12. (676 261) 1976. X. 18. (733 654) Amerikai Egyesült Államok Közzététel napja: 1982. IX. 29 Megjelent: 1985. VIII. 31. Feltalálók: Szabadalmas: Christensen G. Burton, vegyész, Metuchen, Merck & Co., Inc., Rahway, Leanza William J., vegyész, Berkeley Heights, Amerikai Egyesült Államok Wildonger Kenneth J., vegyész, Somerville, Amerikai Egyesült Államok Eljárás helyettesített N-metilén-3-(2-aminoetiltio)-6-(l-hidroxietil)-7-oxo-azabiciklo[3.2.0.]hept-2-én-2-karbonsav antibiotikumok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására l A találmány tárgya eljárás az új, antibiotikus hatású 3-(2- aminoetiltio)-6-(l-hidroxietiI)-7-oxo-azabiciklo[3.2.0.]hept- 2-én-2-karbonsav (tienamicin), bizonyos helyettesített N-metilén származékainak előállítására. E vegyületek valamint gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik hasznos antibiotikumok. így e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására szolgáló eljárás szintén a találmány tárgykörébe tartozik. ; A találmány szerinti eljárásokban kiindulási vegyületként használt tienamicin a 3 950 357 számú, 1976. április 13-án megadott amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban kerül ismertetésre. A tienamicin struktúrája az I szerkezeti képlettel szemléltethető. Ugyanakkor a találmány szerinti eljárással előállított helyettesített N-metilén-tienamicin származékok az aminocsoport bázisosságának mértékétől függően a IIA vagy IIB szerkezeti képlettel szemléltethetők. Az aminocsoport bázisossága az X és Y helyettesítők függvénye. A két hagyományos leírásmód egyesíthető, ha a felíráshoz a rezonancia struktúrát használjuk, például azok a vegyületek, amelyekben Y egy —NR'R2 és X egy R csoportot jelent, a ITC képlettel szemléltethetők. A képletekben X és Y jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, egy R vagy —NR1 R2 általános képletű csoport, azzal a feltétellel, hogy ha Y vagy X egy R csoportot képvisel, X vagy Y jelentése hidrogénalomtól eltérő, és, ha X vagy Y jelentése hidrogénatom vagy egy R csoport, a másik ettől eltérő jelentésű, R jelentése adott esetben halogénatommal, azidocsoporttal 2 vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített 1— 6 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy 5- vagy 6-tagú, heteroatomként kén- és/vagy nitrogénatomot tartalmazó, monociklusos heteroarilcsoport, R] és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatommal, karboxilcsoporttal, 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal, (1—4 szénatomos alkil)-tio-csoporttal vagy di(l—4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal helyettesített 1—6 szénatomos alkilcsoport, 7—10 szénatomos aralkilcsoport, 3—6 szénatomos cikloalkilcsoport, nitrocsoport, 1—4 szénatomos alkoxi-, amino-, mono-, divagy tri(l—4 szénatomos alkil)-amino-csoport vagy 2— 6 szénatomos alkenilcsoport, vagy R1 és R2 egymáshoz kapcsolódva, a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt egy 5- vagy 6-tagú, heterociklilcsoportot alkot. Állandóan sürgető igény mutatkozik új antibiotikumok felhasználására. Ennek az az oka, hogy egyetlen ismert antibiotikum sem rendelkezik tartós hatással, miután folyamatos, hosszabb ideig tartó használat esetén szükségképpen rezisztens kórokozó törzsek jelennek meg. Ehhez járul még az ismert antibiotikumoknak az az ismert hátrányos tulajdonsága, hogy csak bizonyos típusú mikroorganizmusokkal szemben hatásosak. Következésképpen állandóan komoly kutatómunkát végeznek új antibiotikumok előállításának érdekében. Meglepő módon azt találtuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek széles hatásspektrummal rendelkező antibiotikumok, melyek az ember és állatgyógyá-5 10 15 20 25 30 180865
