180744. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vindezin szulfát előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 180744 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Bejelentés napja: 1979. X. 9. Nemzetközi osztályozás : (El—881) NSZOj C 07 D 519/04 Elsőbbsége: 1978. X. 10. (949 595) Amerikai Egyesült Államok Közzététel napja: 1982. VIII. 30. Megjelent: 1984. XI. 30. Feltaláló: Rolski Stanislaw vegyész, Indianapolis, Indiana, Amerikai Egyesült Államok Szabadalmas : Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, Amerikai Egyesült Államok Eljárás vindezin-szulfát előállítására 1 A találmány tárgya új eljárás 94%-nál nagyobb menynyiségű vindezin-monoszulfátot tartalmazó vindezin-szulfát előállítására. A vindezint Cullinan és Gerzon a 813 168 számú, 1974. október 2-án megadott belga szabadalmi leírásban 5 írja le, és itt 4-dezacetil VLB C-3 karboxamidnak nevezi. A vegyület kémiai szerkezetét az I képlet ábrázolja. A vindezin 4-dezacetil-3-dezkarbometoxi-VLB-3-karboxamidnak vagy 23-amino-04-dezacetil-23-dezmetoxi-vinkaleukoblasztinnak is nevezhető. A vindezin szulfát- 10 sóját szintén a 813 168 számú, 1974. október 2-án megadott belga szabadalmi leírás írja le. Az állatokba átültetett daganat-rendszerekben, a vindezin megközelítően hasonló aktivitást mutat, mint a vinkrisztin, bár potenciálisan bizonyos neurológiai mel- 15 lékhatások hiányoznak, amelyek a vinkrisztin klinikai felhasználását kísérik. A vindezin jelenleg világméretű klinikai vizsgálat alatt áll, és a kezdeti vizsgálatok alapján bizonyos leukémia, limfóma, és néhány tüdőrák ellen használhatónak mutatkozott. 20 A vinblasztin és a vinkrisztin, e két rokon vinka-alkaloida, jelenleg mint daganatellenes szer kereskedelemben kapható és különböző daganatos betegségekben szenvedő betegeknek intravénás adagolásra a szulfátként 25 használják. Azt találták, hogy a vindezin-szulfát a vindezin-bázis oldatának 2 mólegyenértéknyi híg kénsavoldattal történő összekeverésével, és szárazra párlásával állítható elő. E vegyület elektrosztatikus, nehezen kezelhető és tárolható. 30 2 A jelen találmány tárgya eljárás 94%-nál nagyobb mennyiségű vindezin-monoszulfátot tartalmazó vindezin-szulfát előállítására, mely jó tárolási stabilitással és kezelhetőséggel rendelkezik. A lalálmány szerint vindezinbázist 1% koncentrációban, acetonitrilben vagy acetonban oldunk, és az oldathoz erős keverés közben 1 n vizes kénsav-oldatot adagolunk 1 ml/perc vagy ennél kisebb sebességgel. Az adagolás sebessége és a keverés erőssége kritikussá válik, amint a vindezin-bázis a semlegesítési pontját megközelíti. Az új eljárás szerint a vindezin-szulfát előállítását előnyösen két fokozatban végezzük. Először, 1 mólegyenértéknyi 1 n vizes kénsav-oldatot adagolunk lassan (csepegtetve, keverés közben) az 1%-os acetonitriles vindezin-oldathoz. Az adagolás befejezése után a kapott szuszpenziót 0,5 óra hosszat keverjük, majd keverés közben további mólegyenértéknyi 1 n vizes kénsav-oldatot adage lünk hozzá lassan. Az elegyet ezután 0,5 óra hoszszat keverjük, majd a kicsapódott vindezin-szulfátot kiszűrjük. A szüredéket a vindezin-bázis oldására használt azonos szerves oldószerrel mossuk és súlyállandóságig szárítjuk. A vindezin-szulfát kitermelése 94—96%. Az 1 n vizes kénsav-oldatot az 1%-os vindezin acetonitriles oldatához előnyösen olyan sebességgel adagoljuk, hogy a kénsav adagolási sebessége megfeleljen a keverés sebességének vagy a kavarás mértékének, hogy ez a vindezin-diszulfát képződésének elkerülését eredményezze. Az adagolási sebesség 1 ml/perc vagy annál 180744
