180725. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dimer indol-dihidroindol-oxazolidin-dion-származékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 180725 Nemzetközi osztályozás : Bejelentés napja; 1977. XII. 5. (El—772) Elsőbbsége: 1976. XII. 6. (747,575 sz.) Amerikai Egyesült Államok NSz03 C 07 D 519/04 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja; 1982. VIII. 30. Megjelent: 1984. Vili. 31. ^^.lálniá^ í . Szabadalmi Tár. ' Feltalálók : Szabadalmas : Miller Jean Corinne vegyész, Indianapolis, Indiana, Eli Lilly and Company, Gutowski Gerald Edward vegyész, Indianapolis, Indianapolis, Indiana, Indiana, Amerikai egyesült Államok . Amerikai Egyesült Államok Eljárás dimer indol-dihidroindol-oxazolidin-dion-származékok előállítására 1 A találmány tárgya eljárás rákellenes hatású és köztes vegyületekként felhasználható vinka-alkaloidok új rokonvegyületeinek előállítására. Részletesebben, a találmány tárgya eljárás az I általános képletű dimer indol-dihidroindol-oxazolidin-dionszármazékok előállítására, ahol az általános képletben R 1—4 szénatomos alkil-, 3—4 szénatomos alkenilcsoport vagy egy XH2C—H2C-csoport, ahol X brómvagy klóratom; R2 hidrogénatom, metil- vagy formilcsoport; továbbá R3 etil- vagy hidroxilcsoport; R4 hidrogénatom vagy etilcsoport, és R5 hidrogénatom, azzal a feltétellel, hogy R3 és R4 közül csak az egyik etilcsoport, vagy R4 és R5 együttesen egy epoxid-gyúrűt alkot, ebben az esetben R3 etilcsoport ; és R7 egy R—N—CO—O— vagy egy H3C—CO—O-csoport. A találmány szerinti eljárás értelmében az I általános képletű vegyületek előállítására úgy járunk el, hogy egy II általános képletű dimer indol-dihidroindolt, ahol az általános képletben R2, R3, R4 és R5 az előzőekben megadott jelentésűek és R6 hidroxilcsoport vagy H,C—CO—O-csoport, egy nem reakcióképes szerves oldószerrel készült reakcióelegyben egy RNCO általános képletű izocianáttal reagáltatunk, ahol R a fentiekben megadott jelentésű. Az előzőek során 1—4 szénatomos alkilcsoport alatt például metil-, etil-, n-propil-, izobutil-, n-butil-, izopropil-, szekunder-butil- vagy tercier-butil-csoportot ér-2 tünk; a 3—4 szénatomos alkenilcsoport például allil-, metallil- vagy krotilcsoportot jelent. Több, a Vinca rosea-ból nyert, természetesen előforduló alkaloidot hatásosnak találtak az állatok kísérleti 5 rosszindulatú daganatainak kezelésekor. Ezek között szerepel a leurozin (3 370 057 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás), a vinkaleukoblasztin (vinblastine), amelyet a továbbiakban VLB-nek jelölünk (3 097 137 számú egyesült államokbeli szabadalmi le- 10 írás), a leuroformin (811 110 számú belga szabadalmi leírás); a leurozidin (vinrosidine) és a leurocrisztin (vincristine) (mindkettőre vonatkozóan lásd a 3 205 220 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírást), a Dezoxi- VLB A és B [Tetrahedron Letters, 783 (1958)]; a 4-dez- 15 acetoxi-vinblasztin (3 954 773 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás), a 4-dezacetoxi-3'-hidroxivinblasztin (3 944 558 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás); a leurokolombin (3 890 325 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás) és a vinkadiolin (3 887 565 20 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás). Ezek közül két alkaloid, a VLB és a vinkrisztin kereskedelmi forgalomban van, mint az ember rosszindulatú daganatainak, különösen a leukémiának és a kapcsolt betegségek kezelésére használható gyógyszer. A vinkrisztin 25 aktívabb és használhatóbb gyógyszer a leukémia kezelésekor, ugyanakkor a Vinca rosea antineoplazmikus alkaloidjai közül ez fordul elő a legkisebb mennyiségben. Ezeket az alkaloidokat általában intravénás injekcióval adagolják. 30 A vinka alkaloidák kémiai módosítása limitált. EIső-180725
