180722. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dimer indol-dihidroindol-karboxamid-származékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI 180722 LEÍRÁS Nemzetközi osztályozás: Bejelentés napja: 1977. IX. 7. (El—762) NSzO, 1 C 07 D 519/04 Elsőbbsége: 1976. IX. 8. (721,650) Amerikai Egyesült Államok ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1982. IX. 28. Megjelent: 1984. VIII. 31. (^^l^Sterrár.v» I Ir; Feltalálók : Cullinan George Joseph szerves vegyész, Trafalgar, Indiana és Gerzon Kőért vegyész, Indianapolis, Indiana, Amerikai Egyesült Államok Szabadalmas: Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, Amerikai Egyesült Államok Eljárás dímer índol-dihidroindol-karboxamid-származékok előállítására 1 A találmány tárgya eljárás új dimer indol-dihidroindoJ-karboxamid-származékok előállítására. A vinblasttin és a leuro2idin 3-dezacetiI-karboxamidoszármazékai rosszindulatú betegségek leküzdésére alkalmas anyagok. A Vinca rosea-ból kinyert természetes alkaloidok közül többet alkalmasnak találtak állatokon előidézett rosszindulatú daganatok kezelésére. Ilyenek például a leurozin (3 370 057 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), a vinkaleukoblasztin (más néven vinblasztin vagy VLB) (3 370 057 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), leurozidin (vinrozidin) és leurokrisztin (más néven vinkrisztin vagy VCR) (3 205 220 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), a dezoxi-vinblasztin-„A" és -,,B” és a 4-dezacetil-leurozin-hidrazid [Tetrahedron Letters, 783 (1958)], a 4-dezacetoxi-vinblasztin (3 954 773 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), a 4-dezacetoxi-3'-hidroxi-vinblasztin (3 944 544 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), a leurokolombin (3 890 325 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) és a vinkadiolin (3 887 565 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). A felsorolt alkaloidok közül kettő, a vinblasztin és a leurokrisztin jelenleg forgalomban van mint rosszindulatú daganatok, különösen a leukémia (fehérvérűség) egyes fajtái és hasonló betegségek kezelésére emberen alkalmazott gyógyszerek. Egyikük, a leurokrisztin a leukémia bizonyos fajtáinak kezelésében a leghatékonyabb, és így legértékesebb gyógyszer, de ugyanakkor ez az alkaloid fordul elő a növényben a leg-2 kisebb mennyiségben a Vinca rosaeban megtalálható valamennyi ilyen jellegű vegyület közül. A vinka-alkaloidok kémiai módosítására nagyon kevés lehetőség nyílik. Először is azért, mert ezen anyagok 5 molekulái nagyon bonyolult felépítésűek, és nehéz olyan kémiai reakciót találni, amely a molekulának csak egy bizonyos csoportját vagy részét érinti. Másrészt kinyertek olyan alkaloidokat is a Vinca rosea-ból, amelyek nem rendelkeztek a kívánt kemoterápiás hatásokkal, 10 szerkezetük felderítése során viszont kiderült, hogy nagyon közeli rokonságban állnak az aktív vegyületekkel. Ezért úgy tűnik, a rosszindulatú betegségek elleni hatást bizonyos nagyon speciális szerkezetek hordozzák, és aránylag kicsi az esély arra, hogy ezen szerkezetek ké- 15 miai módosításával hatékonyabb szerekhez jutunk. Az élettani hatást mutató alkaloidok szerkezetének sikeres átalakítására példa a dihidro-vinblasztin előállítása (3 352 868 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) és a vinblasztin gyűrűrendszerének 4-es 2Q szénatomján (lásd az I általános képletet) levő acetilcsoport cseréje hosszabb szénláncú alkanoil- vagy más acilcsoportra (3 392 173 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). Az említett származékok közül többnek a hatására a Pl 534 leukémiával fertőzött egerek 25 élettartama megnő. Azon származék, amelyben a 4-es szénatomon levő acetilcsoport helyett egy klór-acetiicsoport van, további analóg vegyületek előállításának köztitermékeként is felhasználható, például olyan módosított vinblasztin-származékok előállítására, amelyek- 30 ben a 4-es szénatomon levő acetilcsoport helyett vala180722
