180707. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-(karboxi-metilén)-6-metil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido [1,2-a] pirimidin-3-karbonsav-etilészter nagyüzemi gyártására

MAGYAR

SZABADALMI

180707

NÉPKÖZTÁRS A SÁG

LEÍRÁS

A .

SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY

Nemzetközi osztályozás:

iOf

Bejelentés napja: 1978. XII. 18. (Cl—1873)

NSZO3

C 07 D 471/04

ORSZÁGOS

TALÁLMÁNYI

HIVATAL

Közzététel napja: 1982. VIII. 30. Megjelent: 1984. VIII. 31.

( . Szabadalmi Tár. ' , j

Feltalálók:

Turcsán István vegyészmérnök, 19,5%, dr. Hermecz István vegyészmérnök, 21,5%, Jelinek István vegyészmérnök, 16%, Kőszegi Sándor vegyészmérnök, 16%, Vasváriné dr. Debreczy Lelle vegyész, 13%, Horváth Ágnes vegyészmérnök, 10%, Varga Lajos szakmunkás, 4%, Budapest

Szabadalmas:

Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Rt., Budapest

Eljárás 9-/karboxi-metilén/-6-metiI-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro- 4H-pirido[l,2-a] pirimidin-3-karbonsav-etilészter nagyüzemi

gyártására

1

Találmányunk tárgya nagyüzemi eljárás nagytisztaságú (I) képletű 9-(karboxi-metilén)-6-metil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-3-karbonsav-etilészter előállítására.

Az (I) képletű vegyület a kiemelkedő antieteroszklerotikus hatású (II) képletű 9-(karboxi-metiI)-6-metil-4- -oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3-karbonsav-etilészter kiindulási anyaga és utóbbi az (I) képletű vegyület katalitikus hidrogénezésével állítható elő (2 705 778 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságra hozatali irat).

Ismeretes, hogy az (I) képletű vegyület a (III) képletű 6-metiI-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[ 1,2-a]pirimidin-3-karbonsav-etilészter és glioxilsav-monohidrát etanolban végzett reakciójával, 73%-os kitermeléssel állítható elő (2 705 778 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságra hozatali irat).

Találmányunk tárgya eljárás nagytisztaságú (I) képletű 9-(karboxi-metiIén)-6-metil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3-karbonsav-etilészter nagyüzemi gyártására a (III) képletű 6-metil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3-karbonsav-etilészter és glioxilsav kondenzációs reakciója útján azzal jellemezve, hogy a (III) képletű 6-metil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3-karbonsav-etilészter vizes oldatát glioxilsav vizes oldatával reagáltatjuk.

A „nagytisztaságú” kifejezés alatt azt értjük, hogy a termék legalább 94%,-os hatóanyag-tartalmú.

Találmányunk alapja az a felismerés, hogy az (I) kép-2

letű vegyület kiváló termeléssel, könnyen méretnövelhető eljárással, nagy tisztasággal állítható elő nagyüzemi méretekben is a (III) képletű 6-metiI-4-oxo-6,7,8,9- -tetrahidro-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3-karbonsav-etil- 5 észter és glioxilsav vizes közegben történő reagáltatásával.

Ismert, hogy a (III) képletű 6-metil-4-oxo-6,7,8,9- -tetrahidro-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3-karbonsav-etilészter bázis katalizálta reakcióban 1—3 nitrogén-szén 10 acilvándorlással a (IV) képletű 4-hidroxi-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro-l,8-naftiridin-3-karbonsav-etiIészterré alakul [Magyar Kémikusok Lapja 31, 281 (1976)]. Mivel a (III) képletű 6-metil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[l ,2-a]pirimidin-3-karbonsav-etilészter bázis 15 (pka=l,06) a gyűrűtranszformációs reakciót maga is katalizálja. így a (III) képletű 6-metil-4-oxo-6,7,8,9- -tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-3-karbonsav-etilészter átalakulása (IV) képletű 4-hidroxi-7-metil-5,6,7,8- -tetrahidro-l,8-naftiridin-3-karbonsav-etilészterré már 20 szobahőmérsékleten is bekövetkezik ömledékben vagy vizes oldatban [Heterocycles 12, 1407 (1979)].

A kondenzációs reakció találmányunk szerinti kedvező megvalósítására az a felismerés szolgál, hogy a glioxilsav a (III) képletű 6-metil-4-oxo-6,7,8,9-tetra- 25 hidro-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3-karbonsav-etilésztert í protonálja, így a (III) képletű pirido[l,2-a]pirimidinszármazék autokatalizálta átalakulása a (IV) képletű 1,8- -naftiridin-származékká nem történik meg, továbbá vizes közegben a (III) képletű pirido[l,2-a]pirimidin-szár- 30 mazék protonálódása teljesebb, mint alkoholos oldat-180707