180706. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás biciklusos laktonok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI m * LEÍRÁS SZOLGALATI TALÁLMÁNY 180706 Nemzetközi osztályozás : f|§f Bejelentés napja: 1978. VII. 13. (Cl—1843) NSZOj C 07 D 307/935 C 07 C 177/00 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1982. IX. 28. Megjelent: 1984. VIII. 31. Szabadalmi Tár. ' Feltalálók : Remportné dr. Rádóczi Júlia vegyész, 33%, Budapest, $ir. Tömösközi István vegyész, 25%, Budapest, dr. Kovács Gábor vegyészmérnök, 20%, Budapest, Nagy Lajos vegyészmérnök, 17%, Szentendre, Remport István okleveles tanár, 5%, Budapest Szabadalmas : Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Rt., Budapest Űj eljárás biciklusos laktonok előállítására 1 A találmány tárgya eljárás 1 általános képletű — optikailag aktív vagy racém — vegyületek Vili általános képletű biciklusos aldehideken keresztül történő előállítására, ahol R1 jelentése adott esetben fenil-csoporttaí szubsztituált benzoil-csoport és R2 jelentése egy 3—7 szénatomos alkil-csoport. Ismeretes, hogy a prosztanoidok széles körű biológiai aktivitással rendelkező anyagok. Egyes képviselőik, mint például a PGF2, mind a humán, mind a veteriner terápiában gyógyászati alkalmazást nyernek. A prosztanoid gyógyszerek széles körű elterjedésének feltétele, hogy előállításukra minél gazdaságosabb, minél könynyebben kivitelezhető módszerekkel rendelkezzünk. A prosztanoidok előállítására ma már számos szintézis ismeretes. Összefoglaló ismertetésük megtalálható például a Cs. Szántay and L. Novák Synthesis of Prostaglandins, Akadémiai Kiadó, Bupapest, 1978. c. könyvben. Az ismert szintézisek közül sztereokémiái megoldottságát, ipari megvalósíthatóságát és gazdaságosságát tekintve kiemelkedik az E. J. Corey és munkatársai által kidolgozott szintézisút. [J. A. C. S., 91, 5675 (1969).] E szintézisút kulcsintermedierje a II képletű aldehid („Corey-aldehid"), illetve ennek olyan ekvivalensei, melyekben a hidroxil-csoport más acil-védőcsoportot visel. A természetes prosztaglandinok előállítására szolgáló eredeti eljárásban a II képletű vegyületet a dietil-2-oxo-heptil-foszfonát nátrium-sójával (VI általános 2 képletben R16 jelentése etil-csoport, R2 jelentése n-pentil-csoport, Me jelentése nátriumatom) reagáltatják. így III képletű biciklikus enont kapnak. Ezen eljárások hibája, hogy a II képletű vegyület ék ekvivalensei bomlékony, tiszta állapotban nehezen előállítható anyagok, preparálásuk különösen ipari méretekben rendkívül problematikus. Ismeretes, hogy ezt a vegyületet a formilcsoport helyén hidroximetil-csoportot tartalmazó II képletű vegyületből oxidációval állítják elő. Az eddig hatásosnak talált oxidációs módszerek közös hátránya az, hogy az oxidációt vagy bázikus közegben (például piridinben, mint a Collins-reagenssel végzett oxidáció), vagy protonmegkötőként alkalmazott bázis (például trietilamin) jelenlétében (mint például a klórtioanizolos oxidáció) végzik. Bázikus közegben azonban a ß-aciloxi-aldehid szerkezetű II képletű vegyület igen bomlékony és sav eliminácóval 3,3aß,6,6aß-tetrahidro-4-formil-2H-ciklopentano[b]furán-2-onná alakul [J. Org. Chem., 42, 1216 (1977)]. Ezért a kapott II képletű vegyület mindig tartalmaz több-kevesebb fentiekben megadott szennyezést, amelytől csak igen nehézkes kromatográfiás eljárással választható el. A találmányunk szerinti eljárásban ilyen mellékreakcióval nem kell számolni, mert a reakció semleges, illetve enyhén savas közegben megy végbe. Célul tűztük ki olyan új eljárás kidolgozását, a prosztanoidok szintézisénél alkalmazható I általános képletű vegyületek előállítására, amely ipari megvalósításra 5 10 15 20 25 30 180706
