180687. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acil-amido-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
MAGYAR SZABADALMI 180687 NÉPKÖZTÁRSASÁG LEÍRÁS Nemzetközi osztályozás : A bejelentés napja: 1979. XI. 23. (BI—597) CO 7 D 501/22 w Uniós elsőbbsége: 1979. III.19. (25511) AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK NSZOj Közzététel napja: 1982. IX. 28. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Megjelent: 1984.1. 31. Talái^v. U ^aba*lmiTárS\ Feltalálók: Szabadalmas: Walker Derek, vegyész, Jamesville, New York, Silvestri Her- Bristol-Myers Company, bért H., vegyész, Dewitt, New York, Sapino Chester, vegyész, New York, N. Y., US East Syracuse, New York, Johnson David A., vegyész., Fayetteville, New York. AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK Élj árás 7- acil - amido - cef - 3 - em - 4 - karbonsav- származékok előállítására 1 A találmány tárgya új eljárás 7-acil-amido-cef-3-em-4-karbonsav-származékok eló'állítására. A szabadalmi irodalomban nagy számú leírást találunk cefalosporinok előállítására egy szililezett nukleusz (mint például a szililezett 7-amino-cefalosporánsav vagy a szililezett 7-amino-dezacetoxi-cefalosporánsav) és egy oldallánc savat kialakító savklorid reakciójával. Ha ez a sav szabad aminoçsoportot tartalmaz, úgy azt például protonálással védjük, majd ezt, például a 2-fenil-glicil-klorid-hidrogén-kloridot felhasználjuk a cefalexin eló'állítására. A nukleusz 4-karboxilcsoportját szililezéssel vagy észterezéssel védhetjük. Ilyen szabadalmi leírás például a 3 671 449, 3 694 437, 3 741 959, 3 957 773, 3 965 098, 4 051 131 számú Amerikai Egyesült Államok-beli, az 1 073 530 számú nagy-britanniai szabadalmi leírások. A legtöbb esetben a 7-amjno-cefalosporánsav 3-acetoxicsoportját az acilezési reakció előtt heterociklusos tiollal helyettesítik, például a ceforanide (a 4 100 346 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás és az ebben levő irodalom), a cefatrizine“(3 867 380 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás), a cefaparole (3 641 021 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás), a cefazojin (3 516 997 és a 3 819 623 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás), a cefazaflur (3 828 037 számú Egyesült Államok-beli szaba dalmi leírás) és más vagy más típusú tiolok esetén, ahogy az a 3 928 336 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban látható. A találmány tárgya eljárás ismert III általános képletű cefalosporinok előállítására, ahol az általános képletben az 0 R-C-csoport egy 2-5 szénatomos alkánkarbonsav savgyöke, 180687 2 melynek alkil-csoportja 1-4 szénatomos és amely adott esetben heteroatommal szubsztituált fenilcsoporttal és/vagy heteroatommal lehet helyettesítve, előnyösen fenil-glicü vagy p-hidrox i-fenilglicil-csoport. A III általános képletű vegyületek előállítására a találmány értelmében úgy járunk el, hogy egy II általános képletű szililezett vegyület, ahol A trimetil-szüilcsoport, vízmentes, nem reakcióképes szerves oldószerrel készült oldatához 0c C és 100°C közötti hőmérsékleten addig adunk vízmentes széndioxidot, míg a karbonilezési reakció teljessé válik, majd a kapott I általános képletű vegyületet, ahol A a fenti, a R-COOH képletű szerves karbonsav savkloridjával acilezünk, majd az A csoportot hidrogénatommá alakítjuk át. A találmány szerint tehát a III általános képletű vegyületek előállítására úgy járunk el, hogy az acilezési reakció előtt egy I általános képletű vegyületté alakítjuk át a fenti szililezett nukleuszt, ahol az általános képletben A a fentiekben megadó’t jelentésű, oly módon, hogy a szililezett nukleusz vízmentes, nem reakcióképes szerves oldószerrel, előnyösen metilén-kloriddal készült oldatához, 0°C és 100°C közötti, előnyösen 0°C és 20°C közötti hőmérsékleten addig adunk vízmentes széndioxidot, míg a karbonilezési reakció teljesen lezajlik. A találmány előnyös kivitelezési változatai során olyan vegyüleeeket használunk, ahol A trimetil-szüilcsoport. A savkloridokat általában erélyes reakciókörülmények között állítjuk elő, például oly módon, hogy a savat a forráspontnak megfelelő hőmérsékleten tionü-kloriddal reagáltatjuk. Atban az ésetben azonban, ha érzékeny csoportok vannak jelen, például érzékeny védőcsoportok, úgy a savkloridok 5 10 15 20 25 30
