180539. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-amino-szuberinsavat tartalmazó kalcitoninszerű új polipeptid előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTARSASÄG SZABADALMI 180539 LEÍRÁS . A A bejelentés napja: 1977. XI. 09. (TO— 1065) Nemzetközi ItiiA osztályozás : C07 C103/52 Japán elsőbbsége: 1976. XI. 11. (51-134677) ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1982. VII. 28. Megjelent : 1983. XI. 30. f Szabadclir.i Tár. Feltalálók : Szabadalmas : Sakakibara Shumpei vegyész, Suita, Morikawa Toyo Jozo Kabushiki Kaisha, Mifuku, Japán Tadanori vegyész, Kadoma, Nakagawa Yasuo vegyész, Nishinomiya, Japán Eljárás a-ammo-szuberinsavat tartalmazó, kalcitomnszerű új polipeptid előállítására 1 A találmány tárgya eljárás a --------------------(Cíf,d5 -—CO-Gly-Ans-Leu-Ser-Thr-NHCHCO-Met- Leu-Gly-Thr-Tyr-Thr-Gln-Asp-Phe-Asn-Lys-Phe- 5 His-Thr-Phe-Pro-Gln-Thr-Ala-Ile-Cly-Val-Gly-Ala- Pro-NH, I képletű új polipeptid és savaddíciós sói előállítására. 10 Az (I) képletű pepiidnek szérum-kalciumszintet csökkentő hatása van. A kalcitonin jól ismert polipeptid, amely emlősök szérum-kalciumszintjét csökkenti, és emlősök pajzsmirigyéből vagy madarak kopoltyúmarad- 15 ványából vagy halak kopoltyútestéből különíthető el. A kalcitonin aminosavszekvenciája függ a faj eredetétől, és a szintetikus kalcitoninok a természetes eredetűek jelenleg ismert felépítéséhez hasonló kémiai szerkezettel rendelkeznek. 20 A természetes eredetű kalcitoninok, így az angolna,- lazac-, vagy humán-kalcitonin 32 aminosavból álló polipetidek, amelyekben az első és hetedik aminosav L-cisztein, és ezek merkaptocsoportja diszulfidhidat képezve összekapcsolódik, és 25 a karboxil-terminális csoport prolin-amid. Ezek a kalcitoninok különböző aminosavszekvenciájúak és különböző hatásúak. A humán-kalcitonin aminosavszekvenciája az alábbi: 30 2 Cys-Gly-Asn-Leu-Ser-Thr-Cys-Met-Leu-Gly-Thr-Tyr-Ttir-Gln-Asp-Phe-Asn-Lys-Phe-His-Thr-Phe-Pro-Gln-Thr-Ala-Ile-Gly-Val-Gly-Ala-Pro-NH, A kalcitonin diszulfid kötése kémiailag nagyon instabil, és könnyen felbomlik vagy polimerizáíódik, és ezért a humán-kalcitonin kémiai szintézise nagyon nehéz. Gyógyászati készítményként stabilitása igen gyenge. A jelen találmány szerinti polipeptid sem első, sem hetedik aminosavként nem tartalmaz L-ciszteint, hanem az L-cisztint a-amino-szuberinsav helyettesíti, amelynek képlete az alábbi: OHa—CHa—CHj—CH2 OH,—COOH HNa—CH—COOH Az w-helyzetű karboxilcsoport glicinnel kapcsoiódva képez gyűrűs szerkezetet. A jelen találmány szerinti (I) képletű polipeptid tízszer erősebb biológiai hatással rendelkezik, mint a természetes humán-kalcitonin, és kémiailag nagyon stabil. Az (I) képletű polipeptid ugyanolyan aminosavszekvenciával rendelkezik, mint a humán-kalcitonin N-terminálistól számított 11—32 fragmense, amely antigén determináns kalcitoninantiszérummal történő keresztreakció esetében. [Europ. J. Clin. Invest., 4, 213—222 (1974)]. En180539 1
