180529. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált ciszteinil-L-prolin előállítására
MAGYAR népköztársaság SZABADALMI 180529 1 1 LEÍRÁS Nemzetközi osztály jelzet: NSZ03: C 07 C 103/52 A bejelentés napja: 1978. I. 16. (SU—964) Elsőbbsége: 1977. I. 17. (759 685) Amerikai Egyesült Államok ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1982. VII. 23. ( Szabadalmi Tár. ‘ , Megjelent: 1983. X. 31. Feltalálók : Ondetti Miguel A. vegyész, Princeton, Szabadalmas : Condon Michael E. vegyész, Lawrenceville, New E. R. Squibb and Sons, Inc., Princeton, Jersey, Amerikai Egyesült Államok New Jersey, Amerikai Egyesült Államok Eljárás szubsztituált ciszteinil- L-prohn előállítására l A találmány tárgya eljárás az I. általános képletű új szubsztituált ciszteinil-L-prolin dipeptid és savaddíciós sói előállítására; az I. általános képletben R hidroxilcsoportot vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoportot; Rí hidrogénatomot vagy legfeljebb 4 szénatomos alkanoilcsoportot és R2 hidrogénatomot vagy legfeljebb 4 szénatomos alkanoilcsoportot jelent. A csillag aszimmetrikus szénatomot jelöl. Az arginin vazopresszinnel rokon szerkezetű peptideket ismertet a J. Chem. Soc. 1965, (5) 6806—6813 közlemény; többek között leírják az S-benzil-tiometilnL-ciszteinil-L-prolin-metilésztert. Ciszteinből származó dipeptidekre vonatkozik a J. Org. Chem. 35, 1970. április 3-i száma. Az I. általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik angiotenzin okozta magas vérnyomás kezelésére használhatók. Az I. általános képletű szubsztituált ciszteinil- L-prolint úgy állítjuk elő, hogy egy II. általános képletű L-prolint — R a fenti jelentésű — egy III. általános képletű szubsztituált tisztein — ebben a képletben Rí’ legfeljebb 4 szénatomos alkanoilcsoportot vagy 1—4 szénatomos alkoxikarbonilcsoportot és R2’ legfeljebb 4 szénatomos alkanoilcsoportot vagy 1—2 szénatomos alkoxibenzilcsoportot jelent — karboxilcsoporton aktivált származékával reagáltatunk, majd a je-2 ienlevő alkoxi-karbonilcsoportot és,'vagy az alkoxi-benzilcsoportot, és adott esetben az alkanoilcsoportot, illetve az R 1—4 szénatomos alkoxicsoportot savval, illetve lúggal reagáltatva 5 eltávolítjuk. _ A IV. általános képletű vegyületet a III. általános képletű vegyülettel való reagáltatás előtt valamilyen aktivált karbonsav-származékká alakítjuk, például vegyes anhidriddé, szimmetrikus 10 anhidriddé, savkloriddá, aktív észterré, vagy Woodward-K reagenst, N,N’-karbonil-bisz-imidazolt, EEDQ-t (N-etoxi-karbonil-2-etoxi-l,2-dihidro-kinolin) vagy hasonló reagenst használunk. [Ilyen módszerekre vonatkozólag lásd a Houben 15 —Weyl: Methoden der organischen Chemie, XV. kötet, 1. és 2. rész (1974).] Ha a kapott termék valamilyen észter, például R jelentése terc-butoxi-csoport, akkor az észter szabad karbonsavvá alakítható (R jelentése hid- 20 roxilcsoport) savakkal, például trifluor-ecetsavval. Az I. általános képletű vegyületek az L-konfigurációjú prolin mellett egy aszimmetriás szénatomot tartalmaznak. A vegyületek e szerint D- 25 vagy L-diasztereoizomer formákban vagy ezek racém DL-elegyében léteznek. Az előbb leírt eljárásban a racemátot vagy az enantiomerek egyikét használhatjuk kiindulási anyagként. Ha a racém kiindulási anyagot használjuk, akkor 30 a kapott sztereoizomerek szokásos kromatográ180 529 1
