180503. lajstromszámú szabadalom • Eljárás racém-elegyek szelektív radioaktív izotópcsere útján
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI 180503-LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY w A bejelentés napja: 1979. XI. 14. (MA—3236) A bejelentés elsőbbsége: 1979. XI. 14. A közzététel napja 1982. VII. 28. Nemzetközi osztályjelzet: NSZOj / C 0 7 B 23 OO ! ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Megjelent: 1984. XII. 31. Feltatálók: Szabadalmas: Simonyi Miklós, oki. vegyész, 40° o, Fitos Ilona, MTA Központi Kémiai Kutató Intézete, Buokl. vegyész, 30°/o, Kovács Ilona, vegyészmér- dapest nők, 15%, Tegyey Zsuzsa, oki. vegyész, 15%, Budapest Eljárás racém elegyek szelektív radioaktív jelzésére sztercoszelektív izotópcscre útján 1 A találmány tárgya: eljárás racém elegyek szelektív radioaktív jelzésére sztereoszelektív izotópcsere útján, amelynek segítségével gyógyszerek sztereoszelektív hatásmódja vizsgálható. Mint ismeretes, az élő szervezetet felépítő királis (tükörképi aszimmetriát mutató) vegyületek (pl. aminosavak, cukrok stb.) optikailag aktívak, tehát a szervezetben a kémiailag lehetséges kétféle szetereoizomer közül csak az egyik fordul elő. Az életműködéseket meghatározó enzimek, ill. receptorok is jellegzetesen sztereóspecifikusak. Ennek következtében a szintetikus úton előállítottt, királis szerkezetű gyógyszerek kétféle sztereoizomerejének hatásában rendszerint igen számottevő, nagyságrendi eltérés mutatkozik. A hatékonyabb sztereoizomer felismerése nagy jelentőségű, mert lehetővé teszi, a gyógyszer dózisának csökkentését és a kívánt gyógyító hatás fenntartása mellett a nem kívánatos mellékhatások kiküszöbölését. Számos gyógyszer mégis racém formában kerül forgalomba. Ennek oka az, hogy a sztereoizomerek elválasztása (rezolválás) sok esetben nehézségekbe ütközik, s így a gyógyszer tiszta sztereoizomerek formájában nem is kerül kipróbálásra. Ezért nem derül fény arra, hogy a gyógyszer sztereoizomerjei közül melyik a hatékony. A találmánnyal az a célunk, hogy lehetővé tegyük királis hatóanyagot tartalmazó gyógy-180 503 2 szerek hatékony sztereoízomerjének kiválasztását. Eljárásunk abból a felismerésből indul ki, hogy a sztereoizemerek királis felületen bekö- 5 vetkező adszorpciója szerkezeti eltérésük miatt kissé különböző. Ez az eltérés azonban nem elégséges ahhoz, hogy az izomereket egymástól elválaszthassuk, ill. egyiket, vagy másikat tiszta állapotban kinyerhessük. Az adszorpciós 10 sztereoszelektivitásra ugyanis a reverzibilis egyensúly törvényei vonatkoznak. A felületen megkötött sztereoizomer menynyiségét nemcsak a rendszerre jellemző adszorpciós sajátosságok, hanem a gyógyszer ho~ 15 mogén oldatának koncentrációja is befolyásolja. így, racém oldat adszorpciója esetén a sztereoizomerek 1:1 arányú összetétele néhány százalékkal eltolódhat, de a racém összetételtől távolodva a szelektivitás rohamosan csök- 20 ken, miért is nem jutunk gyakorlatilag hasznosítható rezováláshoz. A sztereoszelektív izotópcserére vonatkozó eljárásunk alapja az a tény, hogy az izomerek aránya racém összetétel esetén tolódik el a legerősebben. Ha ugyanis 25 az adszoprciós egyensúly által okozott összetétel-eltolódást kiegyenlítjük, vagyis a racém összetételt ismét visszaállítjuk, mód nyílik arra, hogy egy következő adszorpciós lépésben a sztereoizomerek összetételét ismét a lehető 30 maximális mértékben toljuk el. A szelektív 1 \
