180467. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, ergol-8-én és ergolin-vázas vegyületek előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI 180467 LEÍRÁS A SZOLGALATI TALÁLMÁNY Nemzetközi osztályozás: ||g| A bejelentés napja: 1979. VII. 12, (GO—1452) NSZO3: C 07 D 457/02 Közzététel napja : 1982. VI. 28. ORSZÁGOS (( * TALÁLMÁNYI HIVATAL Megjelent: 1984. VIII. 31. V* Feltalálók : Magóné Karácsony Erzsébet oki. vegyész 30%, Dr. Toldy Lajos old. vegyész 20%, Dr. Borsy József orvos 20%, Dr. Tardos László orvos 10%, Dr. Király Ildikó biológus 10%, Dr. Rónay András orvos 10%, Budapest Szabadalmas : Gyógyszerkutató Intézet, Budapest Eljárás új ergol-8-én- és ergolin-vázas vegyületek előállítására 1 A találmány tárgya eljárás I általános képlete — ahol xy—CH=C= vagy —C'H2—CH= csoportot jelent, R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R, jelentése hidrogén- vagy halogénatom, R, jelentése rövidszénláncú alkilszulfoniloxi- vagy azidocsoport, Il3 jelentése rövidszénláncú alkilszulfonil-csoport — új ergol-8-én és ergolinvázas vegyületek és azok savaddíciós sóinak az előállítására. Ismert az irodalomból (P. A. Stadler és P. Stütz „The Alkaloids Chemistry and Physiology” Academic Press New York 1975 32—36. oldal), hogy az utóbbi időben a természetes anyarozs-alkaloidok mellett számos új félszintetíkus ergolén- és ergolin-vázas vegyidet került előtérbe ill. gyógyszerként bevezetésre. Ilyenek pl. az „Uterdina” [6-metil-8ß(-acetil-aminometil)-ergolin], mely specifikus oxitocin-hatással rendelkezik; a „Metergolin” [1,6- -dimetil-8ß-(benziloxi-karbonil)-aminometil)-ergolin], mely antiszerotonin hatással rendelkezik; a „Nicergolin” (1-metil-lOa-metoxi-dihidro-lizergol-5-bróm-nikotinát), melynek vérnyomáscsökkentő hatása van; és a „Lergotril” (2-klór-6-metil-8,8- -cianometil-ergolin), mely jelentős prolaktingátló hatású vegyidet. Az eddig előállított vegyületek között nem ismertek szulfonsavószter-, szulfonsavamid- és azid-származékok. A találmány célja olyan új szulfonsavészter-, 11. szulfonsavamid- és azid-típusú ergol-8-én és 2 ergolin-származékok előállítása, melyek jelentős élettani hatással rendelkeznek. A találmány azon a felismerésen alapul, hogy az I általános képletű vegyületek — ahol a szubszti- 5 tuensek jelentése a fenti — értékes gyógyászati hatással rendelkeznek. A találmány további alapja az a felismerés, hogy ezek a vegyületek előállíthatok II általános képletü vegyiiletekből. Fentiek alapján a találmány tárgya eljárás I általános képletü — ahol xy> R, R„ R2 és R3 jelentése a fenti — új ergol-8-én és ergolin-vázas vegyületek és azok savaddíciós sóinak előállítására. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy valamely II 15 általános képletű vegyületet — ahol xy és R jelentése a fenti — legalább két ekvivalens rovidszénláncú alkil-szulfonsavkloriddal reagáltatjuk, majd a kapott vegyületet kívánt esetben valamely alkálifémaziddal reagáltatjuk, majd kívánt esetben 20 valamely halogénező reagenssel 2-halogén-származékká alakít juk, és az így kapott vegyületet kívánt esetben gyógyászat ilag elfogadható savval avaddíciós sóvá alakítjuk, és kívánt esetben a sóbó felszabadítjuk a bázist. 25 A találmány szerinti eljárásban kiindulási vegyiiletként használt II általános képletű vegyüleí (‘két — ahol xy és R jelentése a fenti — a 170 271 Isz. magyar szabadalmi leírás szerint állíthatjuk elő. A találmány szerinti eljárás egy előnyös fogana- 30 tosítási módja értelmében úgy járunk el, hogy va-180 467 1
