180440. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás 2-karbalkoxi-metil-3-etil-9,10-dimetoxi-1,2,3,4,6,7-hexahidro-11bh benzo(a)kinolizin-származékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI 180440 LEÍRÁS A SZOLGALATI TALÄLMÄNY Nemzetközi osztályozás: NSZO, C 07 D 455/06 o Bejelentés napja: 1978. XII. 21. (Cl—1881) ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1982. VI. 28. Megjelent: 1984. VI. 30. Feltalálók : Szabadalmas: Dr. Szántay Csaba oki. vegyészmérnök, egyete- CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek mi tanár 50%, Jelinek István oki. vegyészmér- Gyára Rt., Budapest nők 21%, Turcsán István oki. vegyészmérnök 21%, Brencsán Ádám üzemmérnök 8%, Budapest Űj eljárás 2 - karbalkoxi- metil- 3 - etil - 9,10 - dimetoxi-1,2,3,4,6,7- -hexahidro -1 lbH -benzo/a/kinolizin - származékok előállítására 1 Talámányunk tárgya új eljárás az ismert optikailag aktív I általános képletű — ahol R jelentése metil- vagy etil-csoport — 2-karbalkoxi-metíl-3-etil-9,10-dimetoxi-l,2,3,4, 6,7-hexahidro-l lH-benzo(a)-kinolizinek bármely optikai antipódjának vagy az optikai antipódok keverékének előállítására II általános képletű — ahol R jelentése a fenti — vegyület bármely optikai antipódjának vagy az antipódok keverékének redukálásával olyan módon, hogy redukálószerként palládiumkatalizátor jelenlétében hangyasavat alkalmazunk. Miután az általános képletekben szereplő R jelentése nem változik, a továbbiakban definíciójától eltekintünk. Az I általános képletű vegyületek az amőbaellenes hatású emetin és származékainak intermedier jei. Az emetin négy aszimmetriaoentrumot tartalmazó vegyület, azonban csak a III általános képletű „természetes” (—)~emetin hatásos biológiailag. Ezért a szintézis alapvető problémája a sztereospecifikus reakciók követelménye. A komplex emetinszintézis egyik megoldása megtalálható például a J. Chem. Soc. 1461. oldal (1963) közleményben. Az eljárás közölt kitermelése 68%. A szintézis egyik lépése a II általános képletű vegyületté történő redukálása. Ennek a reakciólépésnek is követelménye a sztereospecifiikus jelleg. így egyrészt az a cél, hogy 2 a keletkező I képletű vegyületben a 2 és 11a helyzetben a szubsztituensek térállása azonos legyen azzal, mint a II általános képletű kiindulási anyagban. Másrészt az a cél, hogy a redukció során újonnan kiépült kiralitási centrum 2,3-transz-axiális legyen, vagyis az I képletben megadottnak feleljen meg. A redukciós lépést már számos helyen leírták. Ezeknek az eljárásoknak a közös jellemzője, hogy a II általános képletű vegyületet hidrogénezik platinavagy palládiumkatalizátor jelenlétében (408. 816 számú, és az azt kiegészítő 436 301 számú svájci szabadalmi leírások), mintegy 68% kitermeléssel. Közismert, hogy a hidrogénezés bonyolult, költséges, jellegénél fogva meglehetősen veszélyes művelet, amely speciális berendezéseket igényel. Találmányunk alapja az a meglepő felismerés, hogy a II általános képletű vegyületek egyszerűen redukálhatok az I általános képletű vegyietekké, amennyiben redukáló szerként palládiumkatalizátor jelenlétében hangyasavat alkalmazunk. Az eljárás lényege, hogy a katalizátor hatására boruló hangyasavból felszabaduló hidrogén in situ telíti a kettőskötést. A redukció szíereospecifikusan zajlik le, így gyakorlatilag csak a számunkra kedvező 2,3-transz-axiális-izomer keletkezik. A II általános képletű vegyületek balra és jobbra forgató optikai antipódok formájában lé-5 10 15 20 25 30 180 440 1
